SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍對(duì)糖尿病患者心血管疾病危險(xiǎn)因素影響的Meta分析

陳潤(rùn)都，孟凡鵬，史超凡，張梅

2型糖尿病是一種累及肝臟、肌肉、胰腺β細(xì)胞、胰腺α細(xì)胞、腸道、脂肪組織、腎臟和大腦的慢性進(jìn)行性疾病，統(tǒng)稱為“不祥的八重奏”[1]。目前治療中有多種藥物可用來控制血糖。目前大多數(shù)指南推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者的首選藥物[2-4]。然而，隨著胰島素抵抗的加劇和β細(xì)胞功能的下降，單用二甲雙胍往往不足以達(dá)到所需葡萄糖水平。鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑是在單用二甲雙胍對(duì)患者血糖控制難以達(dá)到較好的臨床療效時(shí)較好的一種選擇。SGLT-2抑制劑在腎臟近端小管中特異性地抑制SGLT-2受體，導(dǎo)致葡萄糖排泄增加從而阻止葡萄糖的重吸收，達(dá)到控制血糖的作用[5]。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)在二甲雙胍治療糖尿病的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑具有較好的控制血壓、血脂、血糖及體重等心血管疾病危險(xiǎn)因素[6]。為了進(jìn)一步研究二甲雙胍聯(lián)用SGLT-2抑制劑對(duì)于心血管疾病危險(xiǎn)因素的影響，本研究盡可能全面地收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為將來的臨床治療提供一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型納入RCT，不限制是否使用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象年齡＞18歲，以WHO或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）標(biāo)準(zhǔn)確診為糖尿病。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組SGLT-2抑制劑聯(lián)合使用二甲雙胍，對(duì)照組則單獨(dú)使用二甲雙胍治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）較基線的變化、三酰甘油（TG）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②未充分地提供原始數(shù)據(jù)且向其原作者索取原始數(shù)據(jù)無果；③療程＜12周；④樣本量小于10例。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，人工檢索Google Scholar、CNKI、VIP等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索并納入符合要求的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為 2010年1月～至今。中文檢索式：“SGLT-2抑制劑”、“二甲雙胍”、“心血管”；英文檢索式：“Sodium-glucose transporter 2 inhibitor”、“Metformin”、“Cardiovascular risk factors”、“Hypertension”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取資料的收集分別由兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，如出現(xiàn)意見分歧，則通過協(xié)商解決或由第三名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)兩名研究員采用改良版 Jadad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)實(shí)施質(zhì)量評(píng)估，評(píng)分量表共包含 4個(gè)條目：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生（0～2分：恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；②隨機(jī)化隱藏（0～2分：恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；③盲法（0～2分：恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；④撤出與退出（0～1分：有描述1分，未描述0分）。其中總分為7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料偏倚結(jié)果、報(bào)告完整性、其他潛在影響真實(shí)性的因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Revman 5.3軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2＜50%），選用固定效應(yīng)模型。若異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并通過改變效應(yīng)模型從而對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)初步檢索得到文獻(xiàn)260篇，通過閱讀題目、摘要，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)和對(duì)照措施閱讀全文進(jìn)行篩選，最終得到文獻(xiàn)11篇[6-16]，共納入患者5115例。文獻(xiàn)具體篩選過程（圖1），基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)情況見表1。

表1 文獻(xiàn)基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)納入的11項(xiàng)研究，均為在國(guó)外開展的多中心隨機(jī)對(duì)照RCT。各納入研究均對(duì)患者基線情況進(jìn)行了報(bào)道，均在文中提及了“隨機(jī)”。11項(xiàng)研究均為多中心RCT，隨機(jī)分組方案明確；各個(gè)納入研究均對(duì)資料收集過程和分析人員進(jìn)行盲法的實(shí)施；各研究數(shù)據(jù)報(bào)告均完整，且均對(duì)數(shù)據(jù)的缺失原因進(jìn)行了描述。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ΔSBP納入的文獻(xiàn)中有11項(xiàng)研究[6-16]比較了兩組治療后的SBP水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-3.43，95%CI：-4.17～-2.68，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-2.55，95%CI：-3.32～-1.78，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-3.44，95%CI：-4.76～-2.12，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-2.97，95%CI：-4.66～-1.29，P＜0.05），SBP水平變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-2.99，95%CI：-3.68～-2.30，P＜0.05），圖3。

圖3 兩組ΔSBP比較的Meta分析森林圖

2.3.2 ΔDBP納入文獻(xiàn)中有10項(xiàng)研究[6-15]比較了兩組治療后的DBP水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-2.61，95%CI：-3.36～-1.86，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-0.85，95%CI：-1.18～-0.53，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-1.63，95%CI：-2.11～-1.15，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-1.99，95%CI：-3.22～-0.75，P＜0.05），DBP水平變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-1.63，95%CI：-2.01～-1.26，P＜0.05），圖4。

圖4 兩組ΔDBP比較的Meta分析森林圖

2.3.3 HbA1c納入的文獻(xiàn)中有8項(xiàng)研究[6,8-11,13-15]比較了2組治療后的HbA1c水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-0.58，95%CI：-0.66～-0.50，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-0.48，95%CI：-0.48～-0.47，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-0.51，95%CI：-0.63～-0.39，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-0.54，95%CI：-0.93～-0.16，P＜0.05），兩組HbA1c水平變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.54，95%CI：-0.60～-0.48，P＜0.00001），圖5。

圖5 兩組ΔHbA1c比較的Meta分析森林圖

2.3.4 FPG納入文獻(xiàn)中有7項(xiàng)研究[6,9-11,13-15]比較了兩組治療后的FPG水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-1.47，95%CI：-1.73～-1.20，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-1.10，95%CI：-1.30～-0.90，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-1.13，95%CI：-1.48～-0.77，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組比較（WMD=-1.16，95%CI：-1.67～-0.64，P＜0.05），兩組FPG水平變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-1.25，95%CI：-1.43～-1.07，P＜0.05），圖6。

圖6 兩組ΔFPG比較的Meta分析森林圖

2.3.5 HDL納入文獻(xiàn)中有5項(xiàng)研究[6,7,9,11,14]比較了兩組治療后的HDL水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=0.07，95%CI：0.05～0.09，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=0.06，95%CI：0.04～0.07，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=0.03，95%CI：0.02～0.05，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=0.10，95%CI：0.03～0.17，P＜0.05），兩組HDL水平變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.05，95%CI：0.04～0.07，P＜0.05），圖7。

圖7 兩組ΔHDL比較的Meta分析森林圖

2.3.6 LDL納入文獻(xiàn)中有5項(xiàng)研究[6,7,9,11,14]比較了兩組治療后的LDL水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=0.12，95%CI：0.11～0.13，P＞0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=0.12，95%CI：-0.01～0.25，P＞0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=0.07，95%CI：-0.04～0.17，P＞0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=0.01，95%CI：-0.15～0.17，P＜0.05），兩組LDL水平變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.10，95%CI：0.04～0.15，P＜0.05），圖8。

圖8 兩組ΔLDL比較的Meta分析森林圖

2.3.7 ΔTG納入文獻(xiàn)中有5項(xiàng)研究[6,7,9,11,14]比較了兩組治療后的TG水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=0.01，95%CI：-0.03～0.05，P＞0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=-0.26，95%CI：-0.45～-0.07，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=-0.15，95%CI：-0.20～-0.10，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對(duì)照組相比較（WMD=-0.20，95%CI：-0.46～0.05，P＞0.05），兩組TG水平變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.17，95%CI：-0.25～-0.08，P＜0.05），圖9。

圖9 兩組ΔTG比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析針對(duì)SGLT-2抑制劑聯(lián)合MET治療對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的影響進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，結(jié)果見圖10。從漏斗圖可看出，左右基本對(duì)稱，發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，應(yīng)用Stata 14.0軟件對(duì)制作的漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果得出P值＞0.05，沒有明顯的發(fā)表偏倚。顯示評(píng)估發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)的Egger's分析圖見圖11。

圖10 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析圖

圖11 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)egger分析圖

2.5 異質(zhì)性分析及敏感性分析為進(jìn)一步探索異質(zhì)性的來源，針對(duì)SGLT-2抑制劑聯(lián)合MET治療對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的影響進(jìn)行Meta回歸分析（表2）。主要納入的變量包括年齡、二甲雙胍的劑量、藥物劑量、藥物種類、高血壓情況、糖尿病類型、研究年份、納入的病例數(shù)量等。從結(jié)果來看，“研究年份”和“療程”可能是異質(zhì)性的來源（P值分別為0.011和0.001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。隨后進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，各個(gè)單項(xiàng)研究在剔除后對(duì)于總體結(jié)果的影響均不大，證明結(jié)果具有一定穩(wěn)定性（圖12）。

圖12 敏感性分析

表2 Meta回歸分析

3 討論

此Meta分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行臨床治療，在控制多數(shù)心血管疾病危險(xiǎn)因素（包括HbA1c、FPG、SBP/DBP、HDL、TG）方面明顯優(yōu)于單獨(dú)使用MET的對(duì)照組。然而分析結(jié)果也顯示，SGLT2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的治療方法對(duì)于LDL的控制效果比起單獨(dú)使用二甲雙胍較差。對(duì)于T2DM的治療，當(dāng)生活方式和飲食干預(yù)仍不足以控制疾病時(shí)，二甲雙胍是首選藥物[17]。隨著疾病進(jìn)展，單獨(dú)使用二甲雙胍治療并不能達(dá)到理想的效果。

SGLT2抑制劑在改善血糖控制、血壓和體重方面的效果也在其他Meta分析綜述中有報(bào)道，現(xiàn)已有了明確定義[18]。安全性問題，尤其是生殖道感染的高發(fā)病率，也在文獻(xiàn)中得到了廣泛關(guān)注，一般認(rèn)為尿糖高是主要的致病因素；而免疫功能減弱也可能是潛在病因[19]。在SGLT2抑制劑治療過程中，嚴(yán)重的安全問題，如骨折、腎盂炎、泌尿系敗血癥和酮癥酸中毒等很少出現(xiàn)。相反對(duì)于聯(lián)合使用SGLT2抑制劑的糖尿病患者而言，此種治療方案可強(qiáng)有力地改善其心血管功能?？傮w來說，這類口服抗糖尿病藥物是對(duì)糖尿病患者治療方案的一個(gè)有價(jià)值的補(bǔ)充，可成為未來的一個(gè)重要治療方法[20]。加拿大一項(xiàng)研究顯示，在二甲雙胍和磺脲類藥物基礎(chǔ)上加用DANA比加用西格列汀在結(jié)局和費(fèi)用上更有優(yōu)勢(shì)[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑具有一定升高LDL的作用，很多大范圍、長(zhǎng)時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照研究均發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑會(huì)輕微升高LDL，在基線LDL在90～110 mg/dl間的2型糖尿病患者中，達(dá)格列凈10 mg組增加約5%，恩格列凈10 mg組和25mg組分別增加2.4%和3.1%[22]。而坎格列凈的增加幅度略高，每天服用100 mg的患者，平均LDL增加4%～5%。但由于SGLT2抑制劑對(duì)于HDL亦有一定升高作用，LDL/HDL比值并無明顯變化[23]。

既往有研究者對(duì)SGLT2抑制劑影響血脂的內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行了探究：在接受SGLT2抑制劑治療后LDL有輕微上升，不僅是由于尿鈉排泄增加引起的血液濃縮，也是由于LDL受體在肝細(xì)胞表面表達(dá)減少所致。在一項(xiàng)對(duì)倉(cāng)鼠的研究[20]中，恩格列凈處理導(dǎo)致了肝細(xì)胞膽固醇代謝的變化，特別是在禁食狀態(tài)下。與安慰劑組相比，恩格列凈處理組顯著提高了LDL-C水平。肝羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性比對(duì)照組高31%。已知肝LDL受體的表達(dá)受細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度的控制，HMG-CoA還原酶活性是細(xì)胞內(nèi)膽固醇形成的主要調(diào)節(jié)因子。事實(shí)上與安慰劑治療的倉(cāng)鼠相比，實(shí)驗(yàn)組倉(cāng)鼠肝LDL受體表達(dá)降低20%，可能是由于HMG-CoA還原酶活性增加和細(xì)胞內(nèi)膽固醇形成增加所致。結(jié)果表明，恩格列凈通過降低肝LDL分解代謝并增加合成代謝而提高血清LDL-C水平。此外，SGLT-2抑制劑治療后的脂質(zhì)氧化水平升高和胰高血糖素/胰島素比值的增加也可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A水平的升高[21]。乙酰輔酶A水平升高可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇形成（由于HMG-COA還原酶活性的提高），從而導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體表達(dá)減少和血清LDL-C水平升高。另一方面，SGLT-2抑制劑給藥后HDL-C和TG水平也得到了改善，可能與胰島素敏感性和胰島素分泌的增加有關(guān)[22]。

不可忽略的是，本研究存在一定局限性。各研究間多存在顯著的異質(zhì)性。在Meta回歸分析中，我們找到引起異質(zhì)性來源的可能原因，可能是“研究年份”和“療程”兩項(xiàng)。而另外的一些變量，如年齡、二甲雙胍的劑量、藥物劑量、藥物種類、高血壓情況、糖尿病類型、納入的病例數(shù)量等因素則不是引起異質(zhì)性的原因。其次，納入的各研究藥物用法用量及療程并不完全一致，不同劑量及療程可產(chǎn)生不同程度的療效，而過短療程也可導(dǎo)致對(duì)臨床結(jié)局的判斷不充分。故本研究結(jié)果尚需更多大樣本、高質(zhì)量RCT來進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，根據(jù)此次研究的結(jié)果分析來看，在單獨(dú)使用二甲雙胍時(shí)臨床效果不佳時(shí)，加用SGLT2抑制劑類的藥物除了可以更加有效地控制血糖外，同時(shí)可以更加有效地控制SBP、DBP、HDL、TG、BW、TG等心血管疾病危險(xiǎn)因素。這一研究結(jié)果或許可以對(duì)于將來的臨床用藥方案具有一定的參考價(jià)值。