中藥“生發(fā)露”外用治療斑禿的臨床研究

丁玉珊，張群

(濟南市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，山東 濟南 250012)

0 引言

斑禿為皮膚科臨床中常見的皮膚附屬器疾病，其嚴重影響了患者的美觀，給患者帶來了巨大的精神心理壓力。斑禿的病因和發(fā)病機理十分復(fù)雜，而醫(yī)療界尚未發(fā)現(xiàn)療效非常確切、可以永久根治斑禿的藥物。本課題的“生發(fā)露”配方是根據(jù)著名中醫(yī)專家陳家驊先生研制的斑禿外治藥水為基礎(chǔ)，在繼承的基礎(chǔ)上進一步開發(fā)與創(chuàng)新研制而成。該制劑選取純天然道地中藥材，采用現(xiàn)代科學制劑工藝及先進設(shè)備生產(chǎn)。本課題從血熱生風證論治，主要研究中藥“生發(fā)露”外用治療斑禿的療效、作用機理及藥物的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例均為我院皮膚科門診患者。將入選的60例患者隨機分為治療組和對照組。治療組30例：男17例，女13例；年齡19～60歲，平均(35.40±10.02)歲，病程1月-11月，平均(2.13±1.634)月。對照組30例：男19例，女11例；年齡 18～58歲，平均年齡(34.87±11.23)歲；病程1月-12月，平均(2.41±1.817)月。2組患者性別、年齡、病程無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則第三輯》中關(guān)于斑禿的西醫(yī)診斷標準制定：

(1)突然或短期內(nèi)頭發(fā)片狀脫落，單發(fā)或多發(fā)，甚至頭發(fā)全部禿落(全禿)，眉毛、腋毛、陰毛、胡須及毳毛脫落(普禿)；

(2)脫發(fā)區(qū)皮色正常，無明顯炎癥反應(yīng)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

根據(jù)中華人民共和國國家標準制定的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語——證候部分》，并參照鄧鐵濤等主編的《中醫(yī)診斷學》、朱仁康主編的《中醫(yī)外科學》以及陳達燦等主編的《皮膚性病科專病中醫(yī)臨床診治》制定：

血熱生風證：突然脫發(fā)成片，偶有頭皮瘙癢或蟻走感，或伴有頭部烘熱、心煩易怒、急躁不安，手足蠕動或抽搐，形體消瘦，神疲倦怠，齒干唇裂，舌質(zhì)紅、苔少，脈細數(shù)。個別患者還會相繼發(fā)生眉毛、胡須脫落的現(xiàn)象。

1.3 納入病例標準

(1)符合中、西醫(yī)診斷標準；

(2)年齡在18～60歲；

(3)病程在15天至1年；

(4)自愿配合調(diào)查。

1.4 排除病例標準

(1)不符合診斷標準者；

(2)遺傳因素引起的完全或部分的先天性脫發(fā)；

(3)嚴重急性傳染病、內(nèi)分泌功能障礙性疾病，慢性疾病如肝硬化、結(jié)核以及用藥物引起的后天性脫發(fā)；

(4)感染性皮膚病，如黃癬、脫發(fā)性毛囊炎等引起的瘢痕性脫發(fā)；

(5)嚴重心、肝、腎等器官及系統(tǒng)性疾病、精神病患者、惡性腫瘤患者；

(6)妊娠及哺乳期婦女；

(7)酒精過敏者；

(8)發(fā)生過敏或嚴重不良事件，不宜繼續(xù)接受試驗者；

(9)不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.5 治療方法

本試驗采用隨機試驗方法，共觀察病人60例，其中治療組30例，對照組30例。治療組30例：外用“生發(fā)露”(濟南市中醫(yī)醫(yī)院制劑中心提供)，藥物組成：鮮側(cè)柏葉60g、墨旱蓮20g、皂角20g、生大黃10g、生川烏10g、花椒10g、細辛5g、辛夷5g、生姜10g、骨碎補20g、丁香6g、桑白皮10g、蔓荊子10g、火麻仁10g、樟腦2g、70%乙醇3000g。用法：取鮮生姜一塊，洗凈，切出新鮮斷面，蘸取藥液涂擦患處，并輕輕按摩5min。每日數(shù)次。對照組30例：外用米諾地爾酊(商品名：蔓迪，浙江萬晟藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H 20010714)，用法：每次1mL(約7噴)，輕輕按摩3～5min，每天總量不超過2mL。療程：4周為一療程，共觀察2個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 一般觀測指標

患者年齡、性別、病程、病情程度等。

1.6.2 安全性觀測指標

治療組治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功等指標及不良事件記錄。

1.6.3 療效性觀測指標

治療組用藥前后的CD4+、CD8+的指標。

1.7 觀察方法

1.7.1 臨床療效觀察

參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第三輯中脫發(fā)的療效判定標準，并結(jié)合本病的臨床實際特點，擬定以下標準：

(1)根據(jù)脫發(fā)部位及面積：按5級評分法分別統(tǒng)計治療前后脫發(fā)部位的計分。

0分：無明顯脫發(fā)斑；

1分：僅限于頭皮的片狀脫發(fā)，脫發(fā)面積少于10%；

2分：僅限于頭皮的片狀脫發(fā)，脫發(fā)面積10%～30%；

3分：僅限于頭皮的片狀脫發(fā)，脫發(fā)面積大于30%；

4分：其他部分硬毛，甚至全身毳毛脫落(普禿)。

(2)輕拉發(fā)實驗：按2級評分法分別統(tǒng)計治療前后情況。

0分：陰性；

1分：陽性。

(3)新生毛發(fā)的色澤、粗細：按4級評分法統(tǒng)計。

0分：新生毛發(fā)的色澤、粗細與健發(fā)區(qū)基本相同；

1分：新生毛發(fā)色褐，稍較健發(fā)區(qū)細軟；

2分：新生毛發(fā)色灰或黃，較健發(fā)區(qū)細軟；

3分：新生毛發(fā)色白，明顯較健發(fā)區(qū)細軟。

(4)脫發(fā)再生情況：按4級評分法統(tǒng)計。

0分：毛發(fā)停止脫落，脫發(fā)全部長出；

1分：毛發(fā)停止脫落，脫發(fā)再生達70%以上；

2分：毛發(fā)停止脫落，脫發(fā)再生達30%以上；

3分：脫發(fā)再生不足或仍繼續(xù)禿落。

1.7.2 實驗室指標觀察

觀察“生發(fā)露”對治療斑禿血熱生風證的血清CD4+、CD8+水平的影響。

1.7.3 安全性觀察

以血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功指標的檢測來探討“生發(fā)露”的安全性。

1.8 療效判斷標準

1.8.1 療效評定方法

以患者皮損的表現(xiàn)累計積分，計算療效率：

療效率=[(療前總積分-療后總積分)/療前總積分]*100%，然后按照以下標準判定。

1.8.2 療效評定標準

臨床痊愈：毛發(fā)停止脫落，脫發(fā)再生達95%以上，其分布密度、粗細、色澤與健發(fā)區(qū)基本相同，輕拉發(fā)實驗陰性；

顯效：毛發(fā)停止脫落，脫發(fā)再生在70%～95%之間，其密度、粗細、色澤均接近健發(fā)區(qū)；

有效：毛發(fā)停止脫落，脫發(fā)再生達30%～70%之間，包括毳毛及白發(fā)長出；

無效：脫發(fā)再生不足30%或仍繼續(xù)禿落。

1.9 統(tǒng)計方法

采用SPSS統(tǒng)計軟件處理，計量資料用t檢驗，計數(shù)資料采用c2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后評分比較

對兩組治療前后評分比較，P<0.01，兩組積分均有極顯著差異，有統(tǒng)計學意義；治療后治療組與治療后對照組比較，治療組評分顯著低于對照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組治療前后評分比較

2.2 兩組治療前后CD4+、CD8+水平比較

對兩組治療前后CD4+、CD8+水平比較，P<0.01，兩組積分均有極顯著差異，有統(tǒng)計學意義；治療后治療組與治療后對照組比較，治療組CD4+、CD8+水平顯著低于對照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 兩組治療前后CD4+、CD8+水平比較

2.3 臨床療效比較

對兩組痊愈率、總有效率進行比較，P<0.05，差異均有統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.4 安全性評價

治療組及對照組治療后未見胃腸道反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，全部患者于治療后查血、尿常規(guī)，肝功能、腎功能，均未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

斑禿的發(fā)生主要是在免疫系統(tǒng)中，毛囊的免疫豁免現(xiàn)象被破壞，在T淋巴細胞介導(dǎo)下，器官特異性自身免疫反應(yīng)誘導(dǎo)了毛囊的凋亡。黃衛(wèi)寧等[1]研究發(fā)現(xiàn)CD8+T淋巴細胞可以在CD4+T淋巴細胞的輔助下，活化后兩者一起誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生。故而CD4+和CD8+T淋巴細胞相互協(xié)作，兩者的升高共同對毛囊產(chǎn)生了免疫應(yīng)答。根據(jù)活化后分泌的細胞因子差異和在體內(nèi)介導(dǎo)免疫功能的不同，CD4+T淋巴細胞分成Th1和Th2兩個細胞亞群，兩者同時參與自身免疫反應(yīng)。CD4+T細胞亞群的成員Th22和Th17細胞，可以分泌IL-22、IL-17來介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，其分泌的異常增高促進了脫發(fā)區(qū)的炎癥反應(yīng)，同時也加重了自身免疫的應(yīng)答失衡[2-3]。

“生發(fā)露”以涼血祛風，烏須生發(fā)為治療原則，主要針對血熱生風型斑禿患者。方中側(cè)柏葉苦澀性寒，涼血祛風；墨旱蓮味甘性寒，涼血滋陰，上二味相輔相成共為君藥。大黃苦降，能使上炎之火下泄，又具清熱涼血，逐瘀通經(jīng)之功；皂角、川烏、花椒、細辛、辛夷、生姜，諸藥辛散溫通，開腠理，善于祛風通絡(luò)；骨碎補、丁香二藥溫腎助陽、通血脈、長毛發(fā)；桑白皮藥性甘寒，可養(yǎng)陰生發(fā)；蔓荊子辛能散風，微寒清熱，輕浮上行，清利頭目、疏散頭面之邪。上共為臣藥以助君力。同時桑白皮、蔓荊子還可佐制諸藥之燥熱，生姜還可佐制川烏之毒?；鹇槿矢势剑|(zhì)潤多脂，可使腠理毛發(fā)得以濡養(yǎng)；上三位共為佐藥。樟腦辛熱燥烈，芳香走竄，外用可除濕殺蟲止癢，以為使藥。全方共奏清熱涼血養(yǎng)陰、祛風活血通絡(luò)之功效。

藥物作用機理探討：(1)改善血液循環(huán) 斑禿患者存在不同程度的微循環(huán)障礙，微血管的灌流量減低，組織及末梢神經(jīng)缺氧、營養(yǎng)供給缺乏。因此擴張局部血管加速血運是治療的有效方法。生發(fā)露方中側(cè)柏葉、大黃、生姜、川烏、皂角等中藥可以提高血管內(nèi)皮細胞耐氧性，抑制血小板的聚集、擴張毛細血管、降低血液黏稠度，改善頭部局部微循環(huán)，增加局部有效血流量，從而通過改善血流變學的指標來達到增加頭部的總血流量，脫發(fā)區(qū)毛發(fā)營養(yǎng)改善或達標，頭發(fā)有機會重生。(2)調(diào)節(jié)免疫側(cè)柏葉、墨旱蓮、大黃、川烏、皂角、骨碎補等藥物都在不同程度上對患者的體液免疫與細胞免疫進行了調(diào)節(jié)，提高患者的抗病能力。(3)促進毛囊生長 生發(fā)露中墨旱蓮、骨碎補等中藥可以通過調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)、維系毛囊免疫豁免權(quán)、抑制炎癥反應(yīng)從而能減少毛囊細胞凋亡、促進毛囊生長。(4)抗炎、抗氧化作用 斑禿皮損在顯微鏡下可見毛囊周圍和真皮小血管周圍有淋巴細胞浸潤，炎癥甚者淋巴細胞可侵入毛囊壁從而破壞毛囊。側(cè)柏葉提取物乙酸乙醇、桑白皮水提物黃酮類、旱蓮草等有明顯抗炎作用。生發(fā)露方中墨旱蓮、側(cè)柏葉、大黃、川烏、細辛、辛夷、生姜、骨碎補、花椒、丁香、桑白皮、蔓荊子、火麻仁、樟腦等中藥通過其抗炎、抗氧化的作用，從而抑制脂質(zhì)的過氧化，保護毛囊細胞使其免受機體自由基氧化的損害，起到保護毛囊的作用，防止毛發(fā)脫落和促進其生長。

本研究結(jié)果表明，依據(jù)涼血祛風法研制的“生發(fā)露”可顯著改善斑禿血熱生風證患者皮損癥狀，有效率達83.33%，明顯高于對照組，治療組治療后血清CD4+、CD8+水平較治療前降低。

本研究探討了“生發(fā)露”對外周血CD4+、CD8+水平的調(diào)節(jié)作用，研究表明，“生發(fā)露”可改善頭皮局部微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫、促進毛囊生長、抗炎等；通過治療發(fā)現(xiàn)，斑禿患者隨著癥狀的改善，血清CD4+、CD8+水平隨之降低。本研究為中醫(yī)藥治療斑禿提供了有力的參考指標。

中藥“生發(fā)露”治療斑禿血熱生風證安全有效，可能與其降低患者血清CD4+、CD8+水平，從而可加速皮損部位微循環(huán)、毛囊生長有關(guān)。該項目可滿足社會需求，帶來良好的社會效益和經(jīng)濟效益。