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    達格列凈通過Nrf2/Keap1信號通路對成人1型糖尿病患者血糖波動及尿酸的影響

    2021-08-18 09:08:58謝環(huán)陳海濱宋俊華張瀝李嵐
    疑難病雜志 2021年8期
    關鍵詞:達格胰島波動

    謝環(huán),陳海濱,宋俊華,張瀝,李嵐

    1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一種由于自發(fā)性糖尿病酮癥酸中毒(DKA)或者胰島素絕對缺乏引發(fā)的自身免疫性疾病[1]。目前,臨床上主要應用胰島素對T1DM進行治療。但是,進行多次的胰島素泵持續(xù)性皮下輸注或直接皮下注射胰島素,對胰島素分泌的生理模式模擬作用較差[2]。因此,對于長期胰島素治療者,大都存在低血糖或血糖波動的現象。血糖波動可以引發(fā)機體產生炎性因子和氧化應激反應,進而造成動脈粥樣硬化和內皮功能障礙的發(fā)展[3-4]。故尋找新的藥物以有效減少血糖波動顯得尤為重要。另外,有研究顯示,某些降糖藥物可以通過Nrf2/Keap1信號通路影響糖、尿酸的代謝和生成[5]。達格列凈是一種鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i),可以有效地降低血糖、血脂,減輕體質量,被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于T1DM和T2DM治療[6]。有研究顯示,達格列凈在治療1型糖尿病和2型糖尿病方面,具有相似的藥效學和藥代動力學,可用于T1DM的輔助治療,有效防止患者血糖波動和體質量增加[7]。但目前臨床上關于其對T1DM患者血糖波動的研究相對較少?,F觀察達格列凈通過Nrf2/Keap1信號通路對成人1型糖尿病患者血糖波動及尿酸的影響,為其臨床診治提供參考,報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選擇2019年1月—2020年12月長沙市第四醫(yī)院/湖南師范大學附屬長沙醫(yī)院內分泌科收治成人1型糖尿病患者66例作為研究對象,男30例,女36例,年齡18~38(30.21±2.61)歲;按照隨機數字表法分為對照組和觀察組各33例,所有患者均無相關家族遺傳史。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(審批號:CSSDSYY-LLSC-KYXM-2020-02-09),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

    1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①符合美國糖尿病學會制定的關于T1DM的診斷標準[8];②近3個月未使用SGLT2i者。(2)排除標準:①合并嚴重胃腸道及肝腎疾病者;②反復尿道及生殖道感染者;③合并糖尿病急性并發(fā)癥者;④合并嚴重心腦血管疾病者;⑤合并急性酮癥酸中毒等代謝性疾病者;⑥妊娠期、哺乳期患者;⑦對本研究藥物過敏者;⑧依從性差,中途退出者。

    1.3 治療方法 2組患者均給予運動干預和飲食指導,對照組另予胰島素每日4次強化注射治療方案:門冬胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司]+賴脯胰島素(禮來蘇州制藥有限公司)+甘精胰島素(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)+地特胰島素(丹麥諾和諾德公司),起始劑量為0.5 U/kg,其中50%為基礎量,剩余50%平均分配于三餐前劑量皮下注射。觀察組患者在對照組治療的基礎上加達格列凈(阿斯利康制藥有限公司)10 mg/次口服,1次/d。血糖控制目標為餐后2 h血糖(2 h PG)<10 mmol/L,空腹血糖(FPG)<7 mmol/L,治療時根據血糖結果對治療方案進行調整,2組均治療3個月。

    1.4 觀察指標與方法

    1.4.1 血清Nrf2、Keap1水平測定:于患者治療前后,清晨8:00抽取空腹靜脈血5 ml,離心取上清,-80℃保存?zhèn)溆谩2捎妹嘎撁庖呶椒▽ρ錘rf2、Keap1水平進行測定,試劑盒購于上海聯邁生物工程有限公司,操作方法嚴格按照說明書執(zhí)行。

    1.4.2 血糖及胰島細胞功能測定:(1)動態(tài)血糖監(jiān)測,治療前后采用動態(tài)血糖儀(Northridge;美敦力公司生產)對皮下組織間液葡萄糖濃度進行檢測,5 min監(jiān)測1次,獲得72 h血糖波動圖譜。①血糖標準差(SDBG)及平均水平(MBG):24 h內所有測定血糖值的離散程度及全天血糖的平均水平;②平均血糖波動幅度(MAGE):去除所有幅度未超過一定閾值的血糖波動后,根據第一個有效波動方向對血糖波動幅度進行計算,進而得到平均值;③最大血糖波動幅度(LAGE):最低和最高血糖值的差值。(2)胰島β細胞功能測定:治療前和治療后3個月抽取患者空腹肘靜脈血5 ml,離心取血清,-20℃保存待測。采用全自動生化分析系統[日立7600型,日立儀器(上海)有限公司]測定尿酸(UA),全自動電化學發(fā)光免疫分析儀(Architect i2000SR型,雅培)測定餐后2 h C肽(2 h C-P)、空腹C肽(FC-P)。胰島素水平采用放射免疫法進行測定,試劑盒購于上海生物制備所,操作方法嚴格按照說明書執(zhí)行。

    1.4.3 不良反應發(fā)生情況:觀察記錄2組患者治療期間的低血糖、生殖道感染及肝腎功能異常等并發(fā)癥發(fā)生率。

    2 結 果

    2.1 2組臨床資料比較 2組患者在性別、年齡、病程、BMI、FPG、HbA1c空腹C肽等方面比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

    表1 對照組與觀察組T1DM患者臨床資料比較

    2.2 2組治療前后血清Nrf2、Keap1水平比較 與治療前比較,治療3個月后2組患者血清Nrf2、Keap1水平均明顯降低,且觀察組降低較對照組更明顯(P<0.01),見表2。

    表2 對照組與觀察組T1DM患者治療前后血清Nrf2、Keap1水平比較

    2.3 2組治療前后動態(tài)血糖監(jiān)測比較 與治療前比較,治療3個月后2組患者MAGE、SDBG、MBG及LAGE值均明顯降低,且觀察組降低較對照組更明顯(P<0.01),見表3。

    表3 對照組與觀察組T1DM患者治療前后動態(tài)血糖監(jiān)測結果比較

    2.4 2組治療前后胰島β細胞功能比較 與治療前比較,2組患者治療3個月后FC-P、2 hC-P明顯升高,UA和每日胰島素值明顯降低,且觀察組變化幅度較對照組更明顯(P<0.01),見表4。

    表4 對照組與觀察組T1DM患者治療前后胰島β細胞功能比較

    2.5 2組不良反應發(fā)生情況比較 對照組患者發(fā)生低血糖3例和生殖道感染1例,觀察組發(fā)生低血糖2例和生殖道感染1例,均無酮癥不良反應發(fā)生,2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統計學意義(12.12% vs.9.09%,χ2=1.065,P=0.613)。

    3 討 論

    糖尿病的主要臨床特征是血糖波動和慢性高血糖,血糖波動在血管并發(fā)癥預防和糖尿病控制方面發(fā)揮著重要的作用。有研究顯示,全球糖尿病治療措施均是盡可能地對血糖因素進行控制,包含血糖波動、餐后血糖和空腹血糖水平、HbA1c[9-11]。在T1DM患者的整個治療過程中,由于出現體質量增加和低血糖等不良反應,限制了胰島素的使用,進而造成血糖控制困難。為了避免上述風險的出現,研究不同作用機制的藥物對T1DM進行治療刻不容緩[12]。本研究中使用的達格列凈是一種新型的SGLT2i降糖藥物,其降糖機制與胰島素的分泌關聯性相對較小,而是通過對葡萄糖重吸收進行抑制,增加尿糖的排泄,進而起到降低血糖的效果,低血糖的發(fā)生風險較低[13-14]。另外,其還可以同時對腸道SGLT1功能進行抑制,可有效降低餐后血糖,達到穩(wěn)定血糖的目的[15]。

    血糖動態(tài)監(jiān)測可提供可靠、全面、連續(xù)的全天血糖信息;通過對血糖波動趨勢的分析研究,可檢測出時段低血糖和高血糖。而本研究中使用的MAGE、SDBG、MBG及LAGE值是臨床公認的血糖波動指標[16-17],能為血糖動態(tài)監(jiān)測提供有益的借鑒。本研究中觀察組患者治療3個月后,MAGE、SDBG、MBG及LAGE值降低非常顯著,提示達格列凈可以更好地控制T1DM的血糖波動,有助于減少相關并發(fā)癥的發(fā)生,改善預后。本研究中觀察組患者治療3個月后,FC-P、2hC-P明顯升高,每日胰島素值明顯降低,提示達格列凈可以降低胰島素用量,改善胰島β細胞功能。這是由于達格列凈可以通過促進葡糖激酶合成、腸降血糖素分泌等途徑對胰島β細胞功能進行保護。另外,其還可快速降低和穩(wěn)定血糖水平,降低胰島細胞負荷,從而改善胰島β細胞功能[18]。相關研究顯示,高尿酸血癥和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展均與氧化應激反應呈現一定程度的關系,其中Nrf2是機體抗氧化的重要因子,是一種在炎性反應和氧化應激條件下對失調進行調節(jié)的轉錄因子,而Keap1又對Nrf2的活性進行調控[19-20]。在正常細胞中,Nrf2 被Keap1同源二聚體捕獲后,相關蛋白酶體可對其進行降解,使其失活;在氧化應激反應中,產生一定的親電子,并將其直接引入到Keap1的半胱氨酸中,對其構象進行改變。這種修飾促使Nrf2和Keap1之間的相互作用而發(fā)生失活,之后發(fā)生核轉位反應,激活相應的靶基因,進而發(fā)揮作用[21-22]。本研究結果顯示,觀察組患者治療后血清Nrf2、Keap1及UA值明顯降低,提示達格列凈可通過Nrf2/Keap1信號通路,有效改善T1DM患者氧化應激反應,降低尿酸水平。

    綜上所述,達格列凈治療成人1型糖尿病,可有效優(yōu)化血糖控制,改善胰島β細胞功能,降低血清Nrf2、Keap1及尿酸水平,改善機體氧化應激反應,安全性高,具有一定的臨床應用價值。

    利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

    作者貢獻聲明

    謝環(huán)、陳海濱:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;宋俊華:圖表設計,整理資料;張瀝:資料搜集整理,論文修改,查找文獻及參考書籍;李嵐:進行統計學分析

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