藥物相關(guān)膽管消失綜合征的研究進(jìn)展

許姍姍， 仇麗霞， 宋靜靜， 張 晶

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病中心三科， 北京 100069； 2 北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院 感染肝病部， 北京 102206

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是指由化學(xué)藥物、中草藥、膳食添加劑及其代謝產(chǎn)物/輔料引起的肝損傷，已成為臨床急性肝損傷的常見(jiàn)原因之一，是西方國(guó)家急性肝衰竭的主要原因之一。一些藥物可誘導(dǎo)肝臟小葉間膽管上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、壞死，其持續(xù)損傷可導(dǎo)致膽管消失和膽汁性肝硬化，膽管消失>50%即可診斷為藥物相關(guān)膽管消失綜合征(drug-induced vanishing bile duct syndrome, D-VBDS)。膽管消失綜合征(vanishing bile duct syndrome, VBDS)臨床少見(jiàn)，僅占小膽管疾病的0.5%，其中D-VBDS占所有VBDS的7%[1]，近年來(lái)D-VBDS的報(bào)道有所增加，可引起D-VBDS的藥物種類也不斷增加，這引起了研究者極大的重視?，F(xiàn)本文就D-VBDS的臨床特征、藥物、病理表現(xiàn)、治療作一綜述，期望對(duì)臨床診療有所幫助。

1 臨床特征

D-VBDS被認(rèn)為是早期階段的急性膽管炎持續(xù)進(jìn)展的后果，并常常伴隨著遷延進(jìn)展的病程。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，大部分研究認(rèn)為D-VBDS的可能發(fā)病機(jī)制為免疫紊亂或免疫失衡。藥物或其代謝產(chǎn)物作為一種半抗原，與膽管上皮細(xì)胞表面的角蛋白結(jié)合，產(chǎn)生自身抗體損傷膽管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致膽管消失[2]。D-VBDS兒童常見(jiàn)，但據(jù)目前報(bào)道顯示，兒童及成人均可患病。D-VBDS臨床表現(xiàn)不一，可表現(xiàn)為乏力、瘙癢、黃疸、消化道癥狀、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙等；也可表現(xiàn)為藥物不良反應(yīng)癥候群的組成部分，如Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥[3]。實(shí)驗(yàn)室檢查包括ALP和GGT明顯升高，可伴有TBil和ALT升高，同時(shí)可伴膽固醇和膽汁酸升高、脂溶性維生素缺乏等。膽管損傷持續(xù)進(jìn)展直至膽管消失，黃疸持續(xù)存在超過(guò)6個(gè)月或者無(wú)黃疸而持續(xù)生化指標(biāo)異常(ALP、GGT異常)>1年，病變進(jìn)入慢性期，形成慢性膽汁淤積。影像學(xué)檢查無(wú)特異性表現(xiàn)，膽管損傷程度較高者內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、磁共振膽管成像(MRCP)可呈現(xiàn)肝內(nèi)膽管彌漫性或局灶性消失。

2 藥物

根據(jù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道[4]，目前有30多種藥物可致VBDS，并且去除誘因后VBDS仍可能發(fā)生，導(dǎo)致VBDS的藥物主要包括抗感染藥、非甾體消炎藥、抗精神藥、降脂藥、降糖藥、質(zhì)子泵抑制劑、中草藥、抗腫瘤藥物等。本文以“藥物”和/或“膽管消失綜合征”為關(guān)鍵詞在萬(wàn)方、PubMed進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、閱讀，并將導(dǎo)致VBDS藥物進(jìn)行匯總(表1)。

表1 導(dǎo)致VBDS的藥物

共檢索文獻(xiàn)31篇，其中涉及藥物種類9大類、藥物30余種。表1中可見(jiàn)抗感染藥物(14/30篇)、非甾體消炎藥(6/30篇)、抗精神類藥物(6/30篇)及中草藥(3/30篇)報(bào)道較多，其中甲氧芐啶-磺胺甲惡唑?yàn)閳?bào)道量最多的藥物(4/30篇)，這與目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道結(jié)論較為一致。

由表1可發(fā)現(xiàn)中草藥是導(dǎo)致VBDS的一大類藥物，據(jù)國(guó)內(nèi)薈萃分析[31]顯示中草藥致DILI發(fā)生率為30.21%，其中千里光、蒼術(shù)、消核片可導(dǎo)致膽汁淤積。由于中藥之間配伍復(fù)雜，目前有關(guān)中藥具體成分導(dǎo)致VBDS的報(bào)道極少，這也是本研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)研究的重點(diǎn)之一。綜上，為減少D-VBDS的發(fā)生，要嚴(yán)格把控適應(yīng)證應(yīng)用抗感染藥、非甾體消炎藥、抗精神類藥及中草藥等。

3 病理表現(xiàn)

3.1 病理與診斷 D-VBDS的診斷缺乏特異性指標(biāo)，所以其診斷目前仍主要依賴于肝組織學(xué)表現(xiàn)。D-VBDS早期階段，組織學(xué)表現(xiàn)為急性膽管炎的病理改變，可無(wú)小膽管缺乏；進(jìn)入慢性期階段，則均可以看到膽管缺乏(膽管消失>50%)[27]。

早期急性期階段，組織學(xué)改變以肝實(shí)質(zhì)內(nèi)膽汁淤積和匯管區(qū)內(nèi)膽管炎為兩大主要特征。肝組織活檢可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)內(nèi)淤膽，包括肝細(xì)胞淤膽、毛細(xì)膽管淤膽，有或無(wú)Kupffer細(xì)胞淤膽。另一特征性改變即匯管區(qū)內(nèi)急性膽管炎改變，表現(xiàn)為匯管區(qū)小葉間膽管退行性改變，可見(jiàn)膽管上皮細(xì)胞呈嗜酸性改變和/或空泡變，細(xì)胞壞死、核固縮及核分裂等，但一般無(wú)小膽管缺乏。慢性期階段典型的改變表現(xiàn)為不同程度的門管區(qū)內(nèi)與小動(dòng)脈伴行的小葉間膽管消失>50%[27]。膽管消失可穩(wěn)定不變，亦可持續(xù)進(jìn)展。部分D-VBDS患者進(jìn)入慢性期后，病變形態(tài)僅表現(xiàn)為中小匯管區(qū)或終末匯管區(qū)小膽管消失，匯管區(qū)炎癥輕，細(xì)膽管增生不明顯。而部分D-VBDS患者除了膽管消失外，還可見(jiàn)到由于膽管消失呈現(xiàn)的肝實(shí)質(zhì)慢性淤膽特有改變：淤膽性菊形團(tuán)、泡沫細(xì)胞聚集灶、匯管區(qū)周圍帶肝細(xì)胞膽鹽淤積，并伴有不同程度的細(xì)膽管反應(yīng)。此外，慢性期階段可見(jiàn)到輕重不一的纖維化。

3.2 病理與預(yù)后 D-VBDS患者部分在治療后可達(dá)到臨床治愈，而部分可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭，其預(yù)后是臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一。D-VBDS預(yù)后的判斷除需密切監(jiān)測(cè)患者生化指標(biāo)外，還需結(jié)合肝組織學(xué)表現(xiàn)。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外就VBDS預(yù)后與組織學(xué)的關(guān)系進(jìn)行了大量研究，認(rèn)為VBDS的預(yù)后主要與膽管損傷的級(jí)別、范圍、膽管再生修復(fù)等因素有關(guān)[32]。較早提出該理論的為Desmet團(tuán)隊(duì)[32]，該團(tuán)隊(duì)根據(jù)臨床特征及組織學(xué)表現(xiàn)將D-VBDS分為兩種類型：主要形式和次要形式。主要形式特點(diǎn)：病變持續(xù)進(jìn)展，預(yù)后與原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)或原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)相類似，甚至可進(jìn)展為膽汁性肝纖維化、肝硬化，考慮為損傷了較大級(jí)別的膽管，從而對(duì)肝臟膽汁排流的影響范圍較廣泛；即使停用藥物，由藥物或其代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的免疫變態(tài)反應(yīng)仍可使膽管病變持續(xù)進(jìn)展[27]，該類患者預(yù)后差。次要形式特點(diǎn)：臨床表現(xiàn)為無(wú)黃疸或黃疸消退、肝臟生化指標(biāo)逐漸改善的過(guò)程，或最終僅表現(xiàn)為以單純ALP、GGT升高為主要特點(diǎn)；病理表現(xiàn)為膽管消失，但藥物引起的VBDS大多數(shù)侵犯肝內(nèi)膽管樹(shù)直徑<30 μm的終末小分支[33]，由于小膽管具有一定再生修復(fù)能力，因此，此種類型預(yù)后多較好[21]。近期，國(guó)內(nèi)葉立紅團(tuán)隊(duì)[27]對(duì)45例D-VBDS患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：預(yù)后較好組患者(31例)病理改變表現(xiàn)為終末及小匯管區(qū)內(nèi)膽管消失；預(yù)后較差組患者(14例)中，有5例肝穿刺時(shí)即為膽汁性肝硬化，9例病理形態(tài)為較嚴(yán)重的慢性淤膽改變及中-重度膽汁性肝纖維化，均提示損傷了較大級(jí)別的膽管以及膽管消失范圍廣泛；該研究結(jié)果驗(yàn)證了VBDS預(yù)后與膽管損傷的級(jí)別、范圍相關(guān)的理論。綜上，筆者認(rèn)為國(guó)內(nèi)外就D-VBDS組織學(xué)表現(xiàn)與預(yù)后的關(guān)系結(jié)論較為一致：損傷累及小膽管和終末小膽管對(duì)整個(gè)膽汁排流的影響較小，膽汁可通過(guò)其他膽管代償排流，同時(shí)小膽管具有一定的修復(fù)能力，因此此類患者預(yù)后多較好[21]；損傷大級(jí)別膽管以及膽管消失范圍廣泛者預(yù)后差。

4 診斷及鑒別診斷

D-VBDS常無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，其診斷主要依賴于肝組織學(xué)表現(xiàn)，及發(fā)病前明確的用藥史，并排除其他可導(dǎo)致膽管消失的疾病。臨床上D-VBDS與PBC、PSC容易混淆，需著重鑒別。

D-VBDS與PBC、PSC相比有明確的用藥史。PBC患者存在免疫球蛋白G和抗線粒體抗體、抗線粒體抗體M2、gp210、sp100陽(yáng)性。病理學(xué)表現(xiàn)為非化膿性進(jìn)行性膽管炎，可見(jiàn)膽管周圍大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，嚴(yán)重者可見(jiàn)淋巴濾泡，此外，可見(jiàn)較多漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，并可見(jiàn)肉芽腫形成；有研究[34]將D-VBDS與PBC的病理學(xué)特征進(jìn)行比較，認(rèn)為匯管區(qū)內(nèi)肉芽腫是PBC比較特異的形態(tài)特征之一。PSC患者M(jìn)RCP、ERCP可呈串珠樣改變或帶狀狹窄；病理學(xué)表現(xiàn)可見(jiàn)到病變累及肝內(nèi)外膽管，小膽管阻塞時(shí)可呈現(xiàn)“洋蔥皮”樣改變。

5 治療

D-VBDS的治療與DILI類似，最主要的是停用可疑藥物，如同時(shí)應(yīng)用多種藥物，則首先停用最可疑藥物。由于尚無(wú)可以誘發(fā)膽管再生的方法，所以目前的治療方法仍局限在對(duì)癥支持治療如保肝、降酶、利膽、免疫抑制劑及血漿置換(人工肝)治療等。

5.1 熊去氧膽酸(UDCA) 目前臨床上應(yīng)用最多的利膽劑為UDCA，一種親水性二羥基膽酸，目前用于治療多種膽汁淤積性肝病的機(jī)制包括誘導(dǎo)膽汁分泌、抗細(xì)胞凋亡、抗炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)等。本綜述統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)中，發(fā)現(xiàn)有13篇文獻(xiàn)共14例患者在診斷D-VBDS后應(yīng)用UDCA進(jìn)行治療，11例患者生化指標(biāo)恢復(fù)正常，2例患者進(jìn)展至肝硬化失代償期，1例患者進(jìn)展至肝衰竭死亡，因此認(rèn)為UDCA對(duì)D-VBDS有一定的治療效果。

5.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑對(duì)多種病因?qū)е碌哪懝芟ё饔蔑@著，臨床上主要用于自身免疫性肝病、存在自身免疫性現(xiàn)象的DILI等疾病的治療。免疫紊亂/失衡是目前D-VBDS較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制，因此免疫抑制劑可能是一個(gè)治療D-VBDS的合理選擇。經(jīng)驗(yàn)性治療多首選糖皮質(zhì)激素，效果欠佳時(shí)可嘗試聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)等。Jakab等[35]報(bào)道了1例應(yīng)用MMF成功治療阿莫西林克拉維酸鉀引起的D-VBDS，因患者存在明顯自身免疫現(xiàn)象選用該免疫抑制劑，在隨訪的3年中，該患者堅(jiān)持規(guī)律服用低劑量MMF可維持生化指標(biāo)正常。在應(yīng)用免疫抑制劑治療D-VBDS時(shí)，需密切關(guān)注其可能出現(xiàn)的的不良反應(yīng)。

5.3 血漿置換和肝移植 對(duì)UDCA和免疫抑制劑治療反應(yīng)不佳的患者還可考慮行血漿置換(人工肝)治療。血漿置換可有效降低血清膽紅素及藥物相關(guān)淋巴細(xì)胞刺激因子，復(fù)查肝穿刺顯示匯管區(qū)膽管出現(xiàn)再生[20]。有研究[26]證實(shí)對(duì)于膽汁淤積患者行肝移植術(shù)治療是有效的，且術(shù)后預(yù)后良好，但移植術(shù)后也存在出現(xiàn)膽管消失并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[36]，故需密切觀察患者術(shù)后排異反應(yīng)情況。

5.4 其他 慢性膽汁淤積可出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏、骨質(zhì)疏松、膽石癥、高脂血癥和肝硬化門靜脈高壓等并發(fā)癥，就此可以給予補(bǔ)充維生素及鈣劑等對(duì)癥改善。

除上述治療方法外，國(guó)內(nèi)有研究[25]對(duì)7例藥物治療無(wú)反應(yīng)的D-VBDS患者進(jìn)行了經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)或內(nèi)支架置治療，4例(57.1%)治療后生化學(xué)指標(biāo)顯著改善，這無(wú)疑給臨床治療帶來(lái)了新曙光。

6 總結(jié)

D-VBDS的報(bào)道近年來(lái)有所增加，其中涉及最多的是抗感染藥、非甾體消炎藥，未成年和長(zhǎng)期用藥的成年者均是易患人群，這就要求用藥時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者生化指標(biāo)，警惕D-VBDS的發(fā)生。D-VBDS患者的臨床表現(xiàn)多種多樣，其預(yù)后主要與膽管損傷的級(jí)別、范圍、膽管再生修復(fù)等因素有關(guān)。部分患者在停藥對(duì)癥治療后肝生化指標(biāo)和癥狀可逐漸改善達(dá)到臨床康復(fù)[37]，但組織學(xué)異常是不可逆的[3]；部分可進(jìn)展為膽汁性肝硬化、肝衰竭。治療方法包括UDCA、免疫抑制劑、血漿置換、介入治療及肝移植等，但治療效果尚不明確，病情重者肝移植是唯一可改善預(yù)后的辦法。

隨著人們保健意識(shí)的增強(qiáng),非處方藥物的應(yīng)用越來(lái)越多，加上新藥的不斷推出，藥物的不當(dāng)使用已經(jīng)成為一個(gè)較為普遍的現(xiàn)象，D-VBDS的發(fā)病率較前有升高趨勢(shì)，且多數(shù)可進(jìn)展為慢性肝病，預(yù)后差。由于目前尚缺乏良好的檢測(cè)辦法來(lái)提高D-VBDS的診斷率，故要求醫(yī)師在臨床上嚴(yán)格把控適應(yīng)證用藥、用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)患者生化指標(biāo)，盡量做到D-VBDS早期診斷和治療，減少其發(fā)病率和病死率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：許姍姍負(fù)責(zé)資料收集、分析，擬定寫作思路，撰寫論文；仇麗霞、宋靜靜參與資料收集；張晶負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。