趙 云, 趙禮金
遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽胰外科, 貴州 遵義 563000
肝移植術(shù)現(xiàn)已作為治療急性或慢性肝衰竭、原發(fā)或繼發(fā)性肝腫瘤以及罕見代謝性肝病的最佳選擇。全球首例人體肝移植術(shù)由美國匹茲堡大學(xué)Thomas Starzl教授于1963年成功實(shí)施,隨著外科技術(shù)手段的日臻成熟、新型免疫抑制劑的不斷研發(fā)以及圍手術(shù)期護(hù)理經(jīng)驗(yàn)的長久積累,肝移植的禁忌范圍不斷縮小,肝移植術(shù)后受體存活率也穩(wěn)步提高,現(xiàn)術(shù)后5年生存率可達(dá)60%~80%[1-2]。盡管如此,在多方面因素的影響下,術(shù)后感染仍然是肝移植失敗的主要原因,并且在所有的器官移植中,肝移植的術(shù)后感染發(fā)生率最高[3-4]。有關(guān)資料[5]顯示,感染不僅是造成肝移植患者死亡的重要原因,也是患者再住院的主要原因,這不僅對患者及其家人造成巨大痛苦,也為國家?guī)聿簧儇?cái)政負(fù)擔(dān)。因此,臨床醫(yī)師對術(shù)后感染應(yīng)予以足夠的重視。本綜述將從供體相關(guān)因素、受體相關(guān)因素及其他因素等方面,擬對近年來肝移植術(shù)后感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究作一總結(jié),為臨床上有效防治肝移植術(shù)后感染提供理論依據(jù)。
肝移植供體可分為公民逝世后器官捐獻(xiàn)和活體供體,我國鑒于對腦死亡法律支持框架的缺位,故主要以公民逝世后器官捐獻(xiàn)為主,即心臟死亡后器官捐獻(xiàn),而這些供體原發(fā)病大多為嚴(yán)重創(chuàng)傷或腦血管意外等,起初往往處于昏迷狀態(tài),這無疑增加了誤吸及肺部感染的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí),嚴(yán)重的腦外傷會繼發(fā)引起細(xì)胞免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷、血流動力學(xué)不穩(wěn)定以及腸道菌群移位,更易導(dǎo)致感染,且此類供體通常ICU的住院時(shí)間較長,進(jìn)行的有創(chuàng)操作較多,據(jù)林建文等[6]研究發(fā)現(xiàn),此類供體捐獻(xiàn)前的感染率超過了30%,且供體捐獻(xiàn)前感染和開放性外傷史是肝移植術(shù)后受體發(fā)生細(xì)菌感染、真菌感染的危險(xiǎn)因素。因此,對于這種潛在的供體而言,密切的感染狀態(tài)監(jiān)控和適當(dāng)?shù)目垢腥局委燂@得尤為重要,此外,還應(yīng)盡可能減少有創(chuàng)操作。Altman等[7]通過全基因組測序證實(shí)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌可以通過尸體供肝傳播,盡管該受體的感染是從1例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌心內(nèi)膜炎和菌血癥的已故供體中獲得的。通過查閱文獻(xiàn)[8]得知,腦死亡患者體內(nèi)的TNF濃度明顯高于正常范圍,其器官免疫損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)驟增,進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟、腎臟等外周器官損傷,從而增加了受體感染的風(fēng)險(xiǎn)。邵文雨等[9]研究顯示,供體Alb水平低下及TBil水平升高是肝移植受體術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素,并認(rèn)為Alb是術(shù)后感染的獨(dú)立保護(hù)因素。然而,該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究[10]并未支持這一觀點(diǎn)。供體年齡是否與肝移植術(shù)后感染有關(guān),目前尚存爭議,但最近有國外學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn),供體與受體年齡相差大于10歲是手術(shù)部位感染的危險(xiǎn)因素。此外,高齡供體也被證明與術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染有關(guān)[12]。供肝的類型方面,相關(guān)研究[13]發(fā)現(xiàn)左葉和S2單節(jié)段移植是發(fā)生腹腔內(nèi)感染的重要危險(xiǎn)因素。
2.1 年齡、性別、BMI 兒童免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟,而中老年人群的自身免疫力隨著年齡的進(jìn)一步增長而逐漸下降,因此此類受體是易感人群,術(shù)后易發(fā)生感染,受體年齡已被證明與肝移植術(shù)后感染有關(guān)。例如,在對兒童肝移植的研究[14]中發(fā)現(xiàn),受體年齡<1歲是術(shù)后早期血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而在成人肝移植中,受體年齡>45歲是術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,Kim等[15]的研究結(jié)果顯示,受體年齡>55歲是菌血癥的危險(xiǎn)因素;Pirat等[16]發(fā)現(xiàn)當(dāng)受體年齡>60歲時(shí),相比于60歲以下患者,其術(shù)后發(fā)生感染的概率將增加2.4倍。
對于受體性別并沒有過多關(guān)注,但最近一篇共納入17項(xiàng)研究的薈萃分析[17]發(fā)現(xiàn),受體性別是肝移植術(shù)后發(fā)生血流感染的危險(xiǎn)因素。近年也有文獻(xiàn)[18]顯示,女性受體肝移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒感染的發(fā)病率略高于男性(54.7% vs 45.3%)。另外,在成人肝移植術(shù)中,較高的BMI也大大增加了術(shù)后早期尿路感染和巨細(xì)胞病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)[19]。
2.2 MELD評分和Child-Pugh評分 近年來,等待肝移植患者日益增加與供肝匱乏之間的矛盾日益凸顯,為合理分配肝源,即出現(xiàn)了目前最為廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的兩項(xiàng)病情評價(jià)系統(tǒng):MELD評分和Child-Pugh評分。研究顯示,評分高低與肝移植術(shù)后感染有一定關(guān)聯(lián)。例如,據(jù)韓國學(xué)者[20]報(bào)道,術(shù)前高M(jìn)ELD評分是術(shù)后感染的相關(guān)因素,并建議為防止手術(shù)后感染,應(yīng)在合適的時(shí)間進(jìn)行手術(shù)。另外,意大利肝臟學(xué)會報(bào)告的肝移植術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素中就包括了MELD評分>30分[21],更有相關(guān)文獻(xiàn)[22]顯示,MELD評分20~30分者,其術(shù)后發(fā)生真菌感染的相對風(fēng)險(xiǎn)約增加2倍;若>30分者,這一比例則上升至4倍以上。MELD評分>30分亦是巨細(xì)胞病毒感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。此外,日本的一項(xiàng)研究[24]表明Child-Pugh C級是移植后菌血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
2.3 受體原發(fā)疾病、潛在的并發(fā)癥 杭州標(biāo)準(zhǔn)的提出,讓我國更多等待肝移植的患者看到了移植的曙光。就我國肝移植情況而言,肝癌患者占據(jù)主體部分,而對于癌性疾病,患者常表現(xiàn)出消瘦、營養(yǎng)不良等惡病質(zhì)的表現(xiàn),營養(yǎng)不良、術(shù)前低體質(zhì)量是肝移植術(shù)后感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素。另外,等待肝移植的患者往往合并有一些潛在的病癥。移植前感染,尤其是移植前兩周的肺炎被認(rèn)為是肝移植術(shù)后早期感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。楊春華等[26]研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前合并高血糖患者發(fā)生肝移植術(shù)后感染的比例高于血糖正常者(9.6% vs 2.8%),提示術(shù)前合并糖尿病與術(shù)后真菌感染關(guān)系密切。另外,術(shù)前慢性阻塞性肺疾病、腦病也與肝移植術(shù)后感染顯著相關(guān)[27]。除此之外,在成人活體肝移植患者中,以病毒性肝炎等感染性疾病為原發(fā)疾病的患者相較于以肝癌為原發(fā)疾病的患者,其肝移植術(shù)后發(fā)生感染的可能性更大[28],這一結(jié)果在一定程度上可為臨床工作者術(shù)后管理不同情況的患者提供一些幫助。
2.4 術(shù)前生化指標(biāo) 目前,不少術(shù)前生化指標(biāo)被證明與肝移植術(shù)后感染相關(guān)。如術(shù)前C反應(yīng)蛋白、降鈣素原(PCT)水平被證明與肝移植術(shù)后真菌或細(xì)菌感染關(guān)系密切,術(shù)前血清PCT>0.5 ng/ml與移植后早期膿毒癥的發(fā)生率相關(guān)[29-30],兩者是較為熟知的與術(shù)后感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素。在活體肝移植中,受體術(shù)前血紅蛋白<90 g/L是術(shù)后發(fā)生腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31],因此可通過安全有效的方法在術(shù)前糾正血紅蛋白水平,以防止相關(guān)感染的發(fā)生。在兒童活體肝移植中,術(shù)前1-25(OH)2D3缺乏被證明與術(shù)后早期肺部感染風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[32]。此外,術(shù)前低鈉血癥也是成人肝移植術(shù)后發(fā)生細(xì)菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。Fallet等[33]對受體術(shù)前鐵代謝相關(guān)參數(shù)進(jìn)行研究后,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>75%與術(shù)后感染相關(guān)死亡率有顯著關(guān)系,提示肝移植術(shù)前積極管理鐵缺乏癥可有效改善預(yù)后,同時(shí)這也是首個(gè)描述缺鐵對肝移植術(shù)后感染影響的研究,今后仍需要大量的臨床證據(jù)驗(yàn)證。
2.5 基因多態(tài)性 隨著科學(xué)的深入研究,研究者們發(fā)現(xiàn)部分基因與肝移植術(shù)后感染相關(guān)聯(lián)。補(bǔ)體激活的肝源凝集素途徑是先天免疫的效應(yīng)子,然而基因的多態(tài)性決定功能的活性。研究[34]發(fā)現(xiàn),甘露糖結(jié)合凝集素2、血漿纖維膠凝蛋白、甘露聚糖結(jié)合凝集素絲氨酸肽酶2基因的單核苷酸多態(tài)性可使感染風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。先天免疫遺傳多態(tài)性還與特定的感染有關(guān),先天免疫系統(tǒng)對微生物的早期識別是通過Toll樣受體(TLR)完成的,其單核苷酸多態(tài)性與移植后感染有關(guān)。例如,TLR-2和Arg753Gln多態(tài)性被證明與革蘭陽性細(xì)菌的感染相關(guān)[35-36];TLR-4與巨細(xì)胞病毒感染率的增加相關(guān)[37];TLR-7、TLR-8的多態(tài)性是HCV感染的危險(xiǎn)因素[38]。
3.1 手術(shù)類型及術(shù)中吻合方式 研究發(fā)現(xiàn),肝移植的手術(shù)類型不同或術(shù)中吻合方式不同,術(shù)后發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)也不一樣。例如,通過對活體肝移植和尸體肝移植的對比發(fā)現(xiàn),在活體肝移植中,移植物切割面的膽漏隨后可造成膽瘤的形成,有二次感染的風(fēng)險(xiǎn),且活體肝移植在技術(shù)上更具挑戰(zhàn)性,膽道并發(fā)癥的發(fā)生率更高[39]。由于肝內(nèi)膽管和腸腔之間的開放連接,可導(dǎo)致細(xì)菌上行遷移繼而引起相關(guān)感染的發(fā)生,因此,Roux-en-Y吻合術(shù)術(shù)后細(xì)菌感染的發(fā)生也較為常見,同時(shí),研究[40]發(fā)現(xiàn)Roux-en-Y吻合術(shù)亦是術(shù)后真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
3.2 手術(shù)持續(xù)時(shí)間 肝移植手術(shù)持續(xù)時(shí)間的延長將進(jìn)一步導(dǎo)致手術(shù)部位損傷加重、腹腔持續(xù)開放時(shí)間長,使得感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。在兒童肝移植中,手術(shù)時(shí)長>12 h是術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性膽道感染的危險(xiǎn)因素;成人肝移植中,手術(shù)時(shí)長>8 h是發(fā)生侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素[41],>14 h是術(shù)后細(xì)菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且手術(shù)時(shí)間每增加1 h,術(shù)后感染率增加20%[42-43]。但這一情況可以通過提高術(shù)者的手術(shù)技能得以改善。
3.3 術(shù)中液體出入的管理 肝移植手術(shù)過程中的出血主要與手術(shù)創(chuàng)傷及受體原發(fā)疾病相關(guān),加之移植前患者一般情況較差,如凝血功能異常等情況,從而造成術(shù)中出血量增加,同時(shí)術(shù)中輸血量也隨之增加。術(shù)中失血量和輸血量的增加是術(shù)后血流感染的危險(xiǎn)因素[23],術(shù)中失血量>10 L與術(shù)后肺部感染有關(guān)[44],術(shù)中輸血量超過2 U是手術(shù)部位感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素[45]。另外,Park等[46]通過對比肝移植術(shù)后患者是否感染,發(fā)現(xiàn)感染組術(shù)中每小時(shí)補(bǔ)液量大于非感染組(P=0.012),認(rèn)為術(shù)中每小時(shí)輸液量與術(shù)后早期菌血癥有關(guān)。因此,移植術(shù)中對于液體的管理應(yīng)當(dāng)予以一定的重視。
3.4 熱、冷缺血時(shí)間 鞠衛(wèi)強(qiáng)等[47]發(fā)現(xiàn),熱缺血時(shí)間≤10 min的供肝能夠耐受12 h的冷保存損傷,若超過此時(shí)限,術(shù)后感染的發(fā)生率將顯著升高,并且還與供肝存活率和受體生存率降低有關(guān)。冷缺血時(shí)間延長與巨細(xì)胞病毒感染[48]、鮑曼不動桿菌感染[49]相關(guān),進(jìn)一步研究[45]證明,冷缺血時(shí)間>400 min是術(shù)后發(fā)生手術(shù)部位感染的危險(xiǎn)因素。此外,Aktas等[50]認(rèn)為,冷缺血時(shí)間延長雖然沒有增加圍手術(shù)期的死亡率,但它可以增加再手術(shù)率和遠(yuǎn)程感染率,并延長ICU住院時(shí)間。由我國移植專家何曉順教授首創(chuàng)的“不中斷血流”器官移植術(shù)目前已經(jīng)成功應(yīng)用于肝臟移植,不少學(xué)者認(rèn)為該項(xiàng)技術(shù)將促使器官移植進(jìn)入“熱移植”時(shí)代,同時(shí)其對于提高肝移植術(shù)成功率和降低術(shù)后感染等并發(fā)癥的發(fā)生率有著重大意義。
4.1 術(shù)后并發(fā)癥 肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥、腹腔出血、移植后糖尿病等均屬于肝移植術(shù)后并發(fā)癥。研究[51]顯示,肝移植術(shù)后發(fā)生膽道并發(fā)癥的患者術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于未發(fā)生膽道并發(fā)癥的患者(55% vs 15%),被認(rèn)為是術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素之一。邰強(qiáng)等[52]發(fā)現(xiàn),腸球菌血流感染會增加肝移植術(shù)后的死亡率,而膽道并發(fā)癥與腸球菌血流感染密切相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究[31]發(fā)現(xiàn),術(shù)后72 h內(nèi)腹腔出血量>400 ml是肝癌肝移植患者術(shù)后腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。移植后糖尿病是一種日益公認(rèn)的實(shí)體器官移植并發(fā)癥,在肝移植患者中發(fā)病率高達(dá)30%。Soyama等[53]通過研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后細(xì)菌感染與移植后糖尿病相關(guān),并且證明通過人工內(nèi)分泌胰腺使圍手術(shù)期血糖水平得到穩(wěn)定控制后,肝移植術(shù)后患者感染的發(fā)生率降低,而未應(yīng)用人工內(nèi)分泌胰腺是移植后細(xì)菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步研究[53]發(fā)現(xiàn),術(shù)后96 h內(nèi)血糖>175 mg/dl者,其發(fā)生術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)將增加3倍以上。
4.2 侵入性操作或治療 對于大部分肝移植術(shù)后患者而言,術(shù)后常見侵入性管道包括氣管插管、鼻導(dǎo)管、各種腹腔引流管、尿管等。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,移植后需要長時(shí)間的機(jī)械通氣來減輕患者的應(yīng)激反應(yīng),但相關(guān)研究[54]發(fā)現(xiàn),肝移植術(shù)后的肺部感染與術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間延長有關(guān),機(jī)械通氣時(shí)間≥2 d與術(shù)后早期細(xì)菌感染有關(guān),并導(dǎo)致住院時(shí)間延長,而住院時(shí)間≥9.5 d是術(shù)后早期感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,如此惡性循環(huán)進(jìn)一步增加了患者術(shù)后感染的發(fā)生率,影響患者預(yù)后[55]。在兒童肝移植中,機(jī)械通氣時(shí)間>8 d是感染的主要危險(xiǎn)因素之一[56]。另外,機(jī)械通氣時(shí)間是術(shù)后肺炎發(fā)生和手術(shù)部位感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[57],鼻導(dǎo)管留置被認(rèn)為是肝移植術(shù)后患者住院期間艱難梭菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[58]。腹腔引流管留置時(shí)間延長及尿管留置也是術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素[55]。
4.3 術(shù)后生化指標(biāo) 日本學(xué)者Yoshizumi等[42]對活體肝移植術(shù)后患者體內(nèi)的丙種球蛋白水平進(jìn)行了為期3個(gè)月的研究,發(fā)現(xiàn)移植后7 d內(nèi)低丙種球蛋白血癥(肝移植術(shù)后7 d內(nèi)至少有1個(gè)IgG亞類水平<650 mg/dl)是發(fā)生移植后細(xì)菌感染和膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Afshari等[59]研究顯示,在巨細(xì)胞病毒激活的肝移植受體中,IL-21、IL-23A、IL-27A等細(xì)胞因子的表達(dá)水平顯著增高,提示這些因子對于術(shù)后巨細(xì)胞病毒再激活感染具有抗病毒及預(yù)警作用。肝移植術(shù)后患者體內(nèi)維生素D缺乏可能也與移植后感染存在某種關(guān)聯(lián),Zhou等[60]在研究中發(fā)現(xiàn),術(shù)后補(bǔ)充維生素D的患者其發(fā)生急性排斥反應(yīng)以及細(xì)菌和真菌感染的發(fā)生率均降低,此結(jié)果提示術(shù)后補(bǔ)充維生素D可能會減少術(shù)后感染的發(fā)生。除此之外,相關(guān)研究[61]還發(fā)現(xiàn),肝移植后第1年低丙種球蛋白血癥的發(fā)生率為16%,而嚴(yán)重的低丙種球蛋白血癥顯著增加了巨細(xì)胞病毒、真菌和呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn),并與1年內(nèi)全因死亡率有關(guān)。
4.4 ICU住院時(shí)長、術(shù)后營養(yǎng)支持 ICU具有患者病情較重、多重耐藥菌多、重癥感染患者多等特點(diǎn),而肝移植術(shù)后患者大多需要于ICU密切觀察治療,再加上ICU內(nèi)的環(huán)境因素,容易引起交叉感染。且停留時(shí)間越長,感染的風(fēng)險(xiǎn)越高,特別是細(xì)菌感染。有學(xué)者[3]發(fā)現(xiàn),術(shù)后ICU停留時(shí)間超過9 d,是術(shù)后細(xì)菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于肝移植術(shù)后患者的自身?xiàng)l件和手術(shù)特點(diǎn),術(shù)后營養(yǎng)支持不可或缺。研究[62]發(fā)現(xiàn),術(shù)后全胃腸外營養(yǎng)也是術(shù)后真菌感染的危險(xiǎn)因素,而早期腸內(nèi)營養(yǎng)可降低術(shù)后患者感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。丁利民等[63]認(rèn)為,肝移植術(shù)后第1天行全胃腸外營養(yǎng),第2天行部分腸內(nèi)營養(yǎng)+部分腸外營養(yǎng),而后再逐漸向完全腸內(nèi)營養(yǎng)過渡的方法,更能有效的降低術(shù)后感染的發(fā)生率。
4.5 再次手術(shù) 肝移植后再次手術(shù)不僅給患者帶來二次損傷,同時(shí)也增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。研究[64]發(fā)現(xiàn),移植后再次肝臟移植手術(shù)與術(shù)后遲發(fā)性侵襲性曲霉病有關(guān)。孫雁等[65]研究表明,兒童肝移植術(shù)后碳青霉烯類耐藥菌感染者預(yù)后較差,而移植后急診手術(shù)是小兒肝移植受體碳青霉烯類耐藥菌定植和感染的高危因素。
除供體和受體相關(guān)因素外,研究者[37]還發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與各移植中心的手術(shù)開展情況有關(guān),每年少于50次移植手術(shù)的移植中心發(fā)生術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)較高。同時(shí),肝移植患者術(shù)后護(hù)理干預(yù)同樣有一定的影響力,術(shù)后病房整潔度較差、護(hù)理操作時(shí)沒有嚴(yán)格注意無菌操作等也會造成術(shù)后感染的發(fā)生。
肝移植術(shù)后感染的相關(guān)因素是多方面的。針對合并上述危險(xiǎn)因素的肝移植患者,臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)完善縝密的術(shù)前評估,不斷改進(jìn)與革新手術(shù)技術(shù),時(shí)刻警惕術(shù)后感染的發(fā)生,并根據(jù)合并不同的危險(xiǎn)因素,作出針對性的處理或預(yù)處理,從而降低肝移植術(shù)后感染率,改善預(yù)后。不僅如此,移植外科醫(yī)生應(yīng)與內(nèi)科醫(yī)生、傳染病專家、微生物學(xué)專家、重癥監(jiān)護(hù)專家、感染控制專家和流行病學(xué)專家共同努力,互相交流,必須將供體和受體的自身風(fēng)險(xiǎn)因素、手術(shù)因素、醫(yī)院環(huán)境、當(dāng)?shù)匚⑸锪餍胁W(xué)、抗菌藥物的敏感性以及循證醫(yī)學(xué)等多方面因素綜合考慮,用以實(shí)施肝移植術(shù)后病原體感染的預(yù)防及治療。
利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:趙云負(fù)責(zé)擬定寫作思路,撰寫論文;趙禮金參與修改論文,指導(dǎo)撰寫文章。