CalliSpheres載藥微球與傳統(tǒng)經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌效果和安全性比較的Meta分析

彭一晟， 何 攀， 朱 剛， 李昕楷， 譚順德， 陳健飛， 凡 軍， 羅 斌， 蘇 松， 李 波， 楊小李

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.普遍外科(肝膽)， b.核醫(yī)學(xué)與分子影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， c.四川省院士(專家)工作站， 四川 滬州 646000

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上第六大常見癌癥，也是第三大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。大多數(shù)HCC患者確診時(shí)已為中晚期，此時(shí)患者常伴有疾病的快速進(jìn)展和較差的肝臟儲備功能，僅不到20%的患者能獲得根治性治療的機(jī)會[2]。

經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)已成為HCC非手術(shù)治療的首選方法[3]。該術(shù)式包括傳統(tǒng)TACE(conventional transcatheter arterial chemoembolization，cTACE)和藥物緩釋微球TACE(drug eluting bead transarterial chemoembolization，DEB-TACE)。cTACE主要是依靠碘油聯(lián)合化療藥物混合給藥，盡管這種給藥方式已被認(rèn)為安全有效，但其本身也存在著一定的局限性，如：化療藥物的流失和肝臟毒性等[4]。DEB-TACE在cTACE的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，利用微球作為載藥介質(zhì)取代了碘油，微球?qū)熕幬锞哂懈叩奈侥芰?，既達(dá)到局部栓塞，又可以在腫瘤局部、緩慢釋放化療藥，并可減輕全身的毒副反應(yīng)[5-6]。Namur等[7]研究提示阿霉素載藥微球能持續(xù)釋放藥物長達(dá)1個(gè)月，同時(shí)增加靶病灶的暴露。CalliSpheres載藥微球 (CalliSpheres microspheres, CSM)是我國獨(dú)立研發(fā)的載藥微球，可以裝載帶正電荷的藥物，如阿霉素、表阿霉素和吡柔比星，具有良好的藥物釋放特性和良好的生物相容性，可維持化療藥物的局部濃度、降低全身藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，在安全性及有效性方面有一定優(yōu)勢[8-9]。但是，目前并沒有高級別循證醫(yī)學(xué)研究證明CSM-TACE與cTACE相比具有優(yōu)越性，其安全性和有效性仍存在爭議。

本文通過比較CSM-TACE與cTACE 治療HCC的安全性和有效性，來探討CSM-TACE 的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 系統(tǒng)的檢索PubMed、Web Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，從建庫至2020年10月關(guān)于CSM-TACE與cTACE在HCC中應(yīng)用的臨床對照研究。采用主題詞與自由詞結(jié)合檢索，以[“DEB” OR “drugeluting” OR “drugeluting microsphere” OR “doxoruboicineluting”O(jiān)R “CalliSpheres microspheres”] AND [“TACE” OR “transarterial chemoembolization” OR “CSM-TACE”] AND [“hepatocellular carcinoma”] OR [“adenocarcinoma” OR “carcinoma” OR “cancer” OR “tumour” OR “tumor”]為英文檢索詞，以[“原發(fā)性肝癌” OR “肝癌”] AND [“載藥微球” OR “CalliSpheres” OR “DEB-TACE” OR “TACE”] AND [“肝動脈”AND “栓塞”AND“化療”]為中文檢索詞進(jìn)行檢索。為了獲得關(guān)于這方面的進(jìn)一步研究，還審查了納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床或病理證實(shí)為HCC；(2)試驗(yàn)組使用CSM-TACE(CSM為蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn))，對照組為cTACE；(3)至少報(bào)告1項(xiàng)下列結(jié)果的研究：總生存率、無進(jìn)展生存率[10]、并發(fā)癥(發(fā)熱、腹痛、嘔吐、栓塞后綜合征、短暫性肝損傷、腹水、骨髓抑制、粒細(xì)胞減少)等；(4)研究設(shè)計(jì)以隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)或回顧性研究為主；(5)研究無語言限制。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無比較的相關(guān)研究；(2)個(gè)案報(bào)道、摘要、會議報(bào)告；(3)沒有全文，同時(shí)從全文中不能提取有效數(shù)據(jù)的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估 為避免偏倚，2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、資料提取并進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。如有分歧則通過討論或征求第3位研究者協(xié)助解決。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、Child-Pugh分期、BCLC分期和腫瘤大小。分析指標(biāo)包括：總生存率、無進(jìn)展生存率、并發(fā)癥等。大部分原始數(shù)據(jù)均是直接從研究中提取，部分總生存率、無進(jìn)展生存率數(shù)據(jù)通過曲線提取，使用Parmar提供的軟件Engauge Digitizer(4.1版)進(jìn)行分析[11]。

RCT研究的質(zhì)量擬采用JADAD量表進(jìn)行評估[12]；非隨機(jī)研究的質(zhì)量評價(jià)擬采用改良的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)，該量表最高評分為9分，如果分?jǐn)?shù)>5分，表明該研究方法質(zhì)量較高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并及處理。對研究中的連續(xù)性變量及二分類變量分別采用均數(shù)差(MD)及比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)計(jì)算它們的合并值及95%CI。并用 Mantel-Haenszel檢驗(yàn)法對研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50.0%，P≥0.05，表明各研究結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用固定效應(yīng)模型分析；若I2>50.0%，P<0.05，表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；明顯的臨床異質(zhì)性采用通過移除單項(xiàng)研究并重復(fù)Meta分析來評估。如果納入研究數(shù)量超過10項(xiàng)，其潛在的發(fā)表偏倚根據(jù)主要結(jié)果漏斗圖進(jìn)行評估，如果圖形具有良好的對稱性，則表明無發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 初步檢索文獻(xiàn)共952篇，其中英文數(shù)據(jù)庫共檢索出628篇，中文數(shù)據(jù)庫共檢索出324篇，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)15篇[9-10,13-25]，其中英文文獻(xiàn)8篇，中文文獻(xiàn)7篇，累計(jì)樣本量1535例。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量學(xué)評價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 總生存率比較 9篇文獻(xiàn)[13,15-19,22-24]報(bào)道了1年總生存率，7篇文獻(xiàn)[13,15-19,21]報(bào)道了2年總生存率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2<50.0%,P>0.05)，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示接受CSM-TACE治療的患者1、2年總生存率顯著高于cTACE治療的患者(OR=2.26，95%CI：1.63～3.13，P<0.000 01；OR=1.73，95%CI：1.20～2.50，P=0.003) (圖2)。

2.3 無進(jìn)展生存率比較 5篇文獻(xiàn)[13,16-19]報(bào)道了1年和2年無進(jìn)展生存率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2<50.0%,P>0.05)，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示接受CSM-TACE治療的患者1年無進(jìn)展生存率與cTACE治療的患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.48，95%CI：0.97～2.26，P=0.07)；CSM-TACE治療的患者2年無進(jìn)展生存率顯著高于cTACE治療的患者(OR=1.60，95%CI：1.05～2.43,P=0.03)(圖3)。

2.4 術(shù)后發(fā)熱率比較 10篇文獻(xiàn)[10,13-16,18-19,21-22,25]報(bào)道了術(shù)后發(fā)熱率，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=65%,P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示接受CSM-TACE治療的患者術(shù)后發(fā)熱率與cTACE治療的患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.87，95%CI：0.50～1.50，P=0.61)(圖4)。

注：a，1年總生存率；b，2年總生存率。

注：a，1年無進(jìn)展生存率；b，2年無進(jìn)展生存率。

圖4 2組術(shù)后發(fā)熱率的Meta分析

2.5 術(shù)后腹痛率比較 10篇文獻(xiàn)[10,13-16,18-19,21-22,25]報(bào)道了術(shù)后腹痛率，各研究間存在異質(zhì)性(I2=53%,P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示接受CSM-TACE治療的患者術(shù)后腹痛率與cTACE治療的患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.90，95%CI：0.57～1.40,P=0.63)(圖5)。

圖5 2組術(shù)后腹痛率的Meta分析

2.6 術(shù)后嘔吐率比較 9篇文獻(xiàn)[10,14-16,18-19,21-22,25]報(bào)道了術(shù)后嘔吐率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=43%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示接受CSM-TACE治療的患者術(shù)后嘔吐率顯著低于cTACE治療的患者(OR=0.65，95%CI：0.46～0.92，P=0.01)(圖6)。

圖6 2組術(shù)后嘔吐率的Meta分析

2.7 術(shù)后腹水率比較 3篇文獻(xiàn)[9,18,20]報(bào)道了術(shù)后腹水率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0,P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示接受CSM-TACE治療的患者術(shù)后腹水率較cTACE患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.57，95%CI：0.30～1.09，P=0.09)(圖7)。

圖7 2組術(shù)后腹水率的Meta分析

2.8 術(shù)后骨髓抑制比較 2篇文獻(xiàn)[9,20]報(bào)道了術(shù)后骨髓抑制，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0,P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示接受CSM-TACE治療的患者術(shù)后骨髓抑制顯著低于cTACE治療的患者(OR=0.17，95%CI：0.05～0.54，P=0.003)(圖8)。

圖8 2組術(shù)后骨髓抑制的Meta分析

2.9 術(shù)后粒細(xì)胞減少比較 2篇文獻(xiàn)[9,20]報(bào)道了術(shù)后粒細(xì)胞減少，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0,P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示接受CSM-TACE治療的患者術(shù)后粒細(xì)胞減少顯著低于cTACE治療的患者(OR=0.18,95%CI：0.07～0.45,P=0.000 3)(圖9)。

圖9 2組術(shù)后粒細(xì)胞減少的Meta分析

2.10 敏感度分析及發(fā)表偏倚 根據(jù)術(shù)后腹痛率繪制漏斗圖觀察發(fā)表偏倚，圖像兩側(cè)基本對稱，表明該分析無明顯發(fā)表偏倚(圖10)。

圖10 發(fā)表偏倚分析

3 討論

目前，治療原發(fā)性肝癌的首選方法仍是外科手術(shù)切除，但其發(fā)病早期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，已失去手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)。TACE是治療晚期HCC最常用的方法之一[3,26]。cTACE栓塞劑是碘化油與化療藥物混合栓塞，而碘化油乳劑攜帶化療藥物可隨血流進(jìn)人全身循環(huán)系統(tǒng)，增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。近年來，DEB-TACE已被開發(fā)用于遞送更高劑量的化學(xué)治療藥物并以可控和持續(xù)的方式釋放[27]。DEB-TACE與cTACE相比，載有多柔比星的微球顯著減少了藥物到達(dá)全身循環(huán)所需的劑量，同時(shí)還能顯著減少藥物相關(guān)的不良事件[28-29]。然而，CSM作為我國自主研發(fā)的一種新型微球產(chǎn)品[8]，在世界范圍內(nèi)尚未得到廣泛應(yīng)用。因此，CSM-TACE對HCC患者的有效性和安全性仍存在爭議。

本Meta分析顯示接受CSM-TACE治療的患者1年和2年總生存率以及2年無進(jìn)展生存率顯著高于接受cTACE治療的患者[18]，盡管1年無進(jìn)展生存率沒有顯著差異[19]。這一結(jié)果提示，CSM-TACE比cTACE更能提高患者的總生存率和無進(jìn)展生存率，與既往Meta分析[29-30]的結(jié)果一致。因此，可以認(rèn)為CSM-TACE是治療HCC的有效方式。這說明CSM可以使化療藥物在腫瘤組織中維持更高的藥物濃度以及延長與癌細(xì)胞的接觸時(shí)間，其臨床療效更佳[9,31]。Li等[17]報(bào)道，CSM-TACE組的總生存率和無進(jìn)展生存率顯著高于cTACE組。這些研究結(jié)果表明與cTACE相比，CSM-TACE將是更有效的手術(shù)方式。

在安全性方面，接受CSM-TACE治療的患者術(shù)后嘔吐率、骨髓抑制率、粒細(xì)胞減少率均明顯低于cTACE組。這可能與CSM的物理特性有關(guān)，良好生物相容性的網(wǎng)狀球形微球,可緩慢、穩(wěn)定釋放藥物，在保證栓塞效果的同時(shí)減少肝損傷和不良反應(yīng)的發(fā)生，是較為理想的栓塞材料[32]。同時(shí)，由于進(jìn)入全身血液循環(huán)的化療藥物減少，血漿藥物濃度降低，因此全身副作用較少[33-34]。這與Lammer等[35]研究載藥微球栓塞治療的肝臟毒性低于cTACE是一致的。在術(shù)后發(fā)熱率、腹痛率、腹水率方面CSM-TACE組與cTACE組未見明顯差異。因此，CSM-TACE是一種安全的治療方法。

本研究還存在一定局限性。首先，所有的文獻(xiàn)均為來自中國的研究，這可能會影響結(jié)果的推斷。其次，所有的納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，文獻(xiàn)的證據(jù)等級可能較RCT低。因此，需要更多的RCT研究來評估CSM-TACE的生存效益，并需要進(jìn)行更多的長期隨訪。

綜上所述， CSM-TACE治療HCC是安全、可行的。相對于cTACE，CSM-TACE不僅提高患者1年和2年總生存率以及2年無進(jìn)展生存率，而且降低患者術(shù)后嘔吐率、骨髓抑制率、粒細(xì)胞減少率。作為我國自主研發(fā)的新型微球，未來還需要多中心大樣本RCT來予以驗(yàn)證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：彭一晟、何攀負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；朱剛、李昕楷、譚順德、陳健飛參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；凡軍、羅斌、蘇松負(fù)責(zé)擬定寫作思路及數(shù)據(jù)分析；李波、楊小李負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。