前列腺癌靶區(qū)位移影響因素分析

田龍 閆潔誠 胡逸民

0 引言

錐形束CT(cone beam CT,CBCT)現(xiàn)已廣泛應用于圖像引導放療中[1-3]，尤其在前列腺癌容積旋轉調強放療(volume modulated arc therapy,VMAT)之前，可以依據(jù)治療中靶區(qū)位移的校準數(shù)據(jù)調整擺位，從而提高治療精度。

影響CBCT校準因素很多，除影響較小且可控的人為和機械等主觀因素外，仍可能存在諸多不穩(wěn)定客觀因素，例如：直腸肌肉張力、腹內壓(intra-abdominal pressure,IAP)和盆腔骨骼。

直腸肌肉中直腸不隨意肌主要包括持續(xù)不自主弱收縮舒張的直腸內括約肌和向下構成聯(lián)合縱肌協(xié)助括約肌運動的直腸縱肌[4]，不隨意肌的運動可能是造成靶區(qū)位移因素之一；膀胱內壓所代表的腹腔內壓力可能對靶區(qū)位移產生影響；由骶骨、尾骨和雙側髖骨構成的骨環(huán)雖然未對靶區(qū)位移造成直接影響，但可能會通過影響CBCT校準數(shù)據(jù)間接地造成了位移誤差。因此，探究并量化3個客觀因素對CBCT校準影響顯得尤為重要，并且國內尚無相關文獻和研究。

本試驗通過記錄CBCT校準和3個客觀因素數(shù)據(jù)，采用回歸分析研究其間關系，主要目的為：(1)探究各方向上主要影響因素；(2)通過客觀因素量化值和回歸方程預測靶區(qū)位移，從而優(yōu)化放療計劃設計；(3)采取科學可行的手段削弱客觀因素影響，從而在未來降低CBCT校準誤差，即減少治療中靶區(qū)位移。

1 資料與方法

1.1 研究對象

篩選2018年9月—2019年9月于河北北方學院附屬第一醫(yī)院放療科收治住院的前列腺癌術后患者10名(中位年齡65.6歲，52～73歲)。

納入標準：①術后插入尿管；②身體質量指數(shù)(body index mass,BIM)在18～25之間，且無腹腔積液；③生殖泌尿系統(tǒng)其他功能和除前列腺特異性抗原外，其他生理生化指標均正常。

排除標準：①前列腺肥大，嚴重鈣化；②直腸息肉，痔瘡(不利于標記物植入)；③其他不利于放療的疾病。

患者Gleason評分[5]：≤6分1例，7分1例，≥8分8例。所有患者自愿簽署知情同意書，本試驗經(jīng)過河北北方學院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 設備與方法

1.2.1 試驗設備

(1) 配備CBCT可執(zhí)行VMAT的醫(yī)科達Synergy加速器(醫(yī)科達，瑞典)；(2)Visicoil helical線性金標記物(IBA，比利時)；(3)Aixplore彩色多普勒超聲診斷儀(SuperSonic，法國)；(4)VBM氣囊測壓表(VBM，德國)。

1.2.2 圖像引導放療

(1) 標記物植入。治療開始前，采用經(jīng)直腸超聲引導術和細針抽吸術[6-8]將3枚標記物植入前列腺癌靶區(qū)不同層面，三維空間間距≥15 mm。

(2) 計劃CT掃描。采用仰臥位行盆部掃描，除前列腺區(qū)域0.5 mm外，其他區(qū)域層厚3 mm，以保證靶區(qū)分辨率。要求禁飲食，膀胱、直腸完全排空，且歷次治療狀態(tài)相同[9]。

(3) 計劃設計。采用Monaco計劃系統(tǒng)，影像學可見前列腺(精囊腺視情況而定)及包膜腫瘤區(qū)域定義為大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV)；影像學可見盆腔腫大淋巴結定義為盆腔陽性淋巴結GTV(lymph node GTV,GTV_nd)；前列腺(精囊腺視情況而定)和相關淋巴結引流區(qū)定義為臨床腫瘤體積(clinical target volume,CTV)；CTV邊界基礎上外擴0.8 cm(后方0.5 cm，以保護直腸)定義為計劃腫瘤體積(planning target volume,PTV)。PTV處方為67.5 Gy/25次，每周5次，治療模式選擇Pareto模式下1F2A(一野二弧)，每弧最大子野數(shù)為100。

(4) CBCT掃描。正式治療開始后每位患者共接受10次分次治療前CBCT掃描(每周2次)，校準數(shù)據(jù)均用于調整擺位。記錄并計算每位患者每個方向上10次CBCT校準位移平均值。

1.2.3 直腸肌肉張力測量

于加速器機床上同治療時狀態(tài)，每位患者共接受10次分次治療前B超測量(每周2次)。利用2～10 MHz高頻線陣探頭測量3個方向上直腸肌肉楊氏模量值：于左/右側股骨頭正下方2 cm，視患者脂肪厚度設置深度15～25 cm處測量左右方向上直腸肌肉回聲及肌纖維走行；于恥骨聯(lián)合正下方2 cm，視患者脂肪厚度設置深度5～10 cm處測量前后方向上回聲及肌纖維走行；于肛門，設置深度2～3 cm處測量頭腳方向上回聲及肌纖維走行。選擇剪切波超聲彈性成像(shear wave elastography，SWE)模式，設置13 mm×13 mm方形選擇框于測量肌肉處。方形選擇框內顏色填充均勻約10 s后凍結圖像，開啟Q-BOX功能將測量區(qū)域設置為直徑5 mm圓形選擇框，自動計算該選擇框內肌肉組織楊氏模量值[10-12]。記錄并計算每位患者每個方向上10次SWE計算的楊氏模量值平均值。

1.2.4 IAP測量

于加速器機床上同治療時狀態(tài)，每位患者共接受10次分次治療前IAP測量(每周2次)。對已插入弗雷氏尿管的患者，由護士利用氣囊測壓表，按照IAP標準測量方法和流程測量膀胱內壓并通過換算公式得到IAP[13-14]。記錄并計算每位患者10次IAP平均值。

1.2.5 盆腔骨骼影響計算

利用3枚標記物CBCT校準位移和Bernchou等[15]開發(fā)算法量化盆腔骨骼影響，即計算誤差均方根(root mean square,RMS)。RMS為利用CBCT投影圖像所計算出的因盆腔骨骼導致的射線衰減對3枚標記物中心點校準精度所造成的影響和誤差。例如：第i張CBCT投影圖像3枚標記物中心點左右方向上RMS算法如式(1)所示。

(1)

式中：i為CBCT投影圖像編號，本試驗CBCT掃描1次共獲得660張投影圖像，即i為1至660中任意整數(shù)數(shù)字；j為標記物編號，j即為1、2、3中任意數(shù)字；n為標記物數(shù)量，即n=3；xi,j為第i張CBCT投影圖像上，編號為j的標記物左右方向上CBCT校準位移。計算每位患者每個方向上，每次CBCT校準后660張投影圖像RMS平均值和10次CBCT校準后總平均值：RMS盆腔骨骼。

1.2.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行處理。

② 采用Pearson法分析3個方向上CBCT校準位移同直腸肌肉張力等3個單因素之間關系，計算相關性系數(shù)R(R絕對值于0～0.1間為無相關性，0.1～0.4為弱相關，0.4～0.6為中度相關，0.6～1為強相關)，顯著性檢驗采用雙側檢驗(α=0.05)，以P<0.05為結果具有統(tǒng)計學意義。

③ 將相關性分析結果具有統(tǒng)計學意義的因素納入回歸分析。

2 結果及分析

2.1 計量資料描述

計量資料描述結果如表1所示，其中所有患者IAP值均處于正常范圍以內:(5±2.9)mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)。

表1 計量資料描述結果Table 1 Description results of measurement data

2.2 相關性分析

患者3個方向上CBCT校準位移同直腸肌肉張力、IAP和盆腔骨骼3個單因素相關性分析結果如表2所示。左右方向上，CBCT校準位移同3個單因素均呈弱或無相關，結果不具有統(tǒng)計學意義；前后方向上，CBCT校準位移同直腸肌肉張力呈強相關，同IAP呈中度相關，結果均具有統(tǒng)計學意義，同盆腔骨骼呈無相關，結果不具有統(tǒng)計學意義；頭腳方向上，CBCT校準位移同IAP呈中度相關，結果具有統(tǒng)計學意義，同直腸肌肉張力和盆腔骨骼均呈弱和無相關，結果不具有統(tǒng)計學意義。

表2 相關性分析結果Table 2 Results of correlation analysis

2.3 回歸分析

前后方向上，對直腸肌肉張力(X1)和IAP(X2)同CBCT校準位移(Y)的關系行多重線性回歸分析。

(1) 模型擬合決定系數(shù)：復相關系數(shù)R為0.704，決定系數(shù)R2為0.495，結合左右兩側較對稱的標準化殘差直方圖(圖1)和散點基本靠近斜線的標準化殘差P-P圖(圖2)，認為模型擬合良好。

圖1 前后方向上標準化殘差直方圖Figure 1 Standardized residual histogram on anterior-posterior direction

圖2 前后方向上標準化殘差P-P圖Figure 2 Standardized residual P-P diagram on anterior-posterior direction

(2) 表3顯示了最終使用的模型中的回歸系數(shù)值及其標準誤差和P值，可以看出直腸肌肉張力對CBCT校準位移影響大于IAP。根據(jù)表中各影響因素及偏回歸系數(shù)得出回歸方程：Y=85.266-14.782X1-8.559X2。

頭腳方向上，對IAP(X)同CBCT校準位移(Y)的關系行一元線性回歸分析。

(1) 模型擬合決定系數(shù)：R2為0.837，標準估計的誤差為0.128，結合左右兩側較對稱的標準化殘差直方圖(圖3)和散點基本靠近斜線的標準化殘差P-P圖(圖4)，認為模型擬合良好。

圖3 頭腳方向上標準化殘差直方圖Figure 3 Standardized residual histogram onsuperior-inferior direction

圖4 頭腳方向上標準化殘差P-P圖Figure 4 Standardized residual P-P diagram onsuperior-inferior direction

(2) 表3顯示了最終使用的模型中的回歸系數(shù)值及其標準誤差和P值，根據(jù)表中影響因素及回歸系數(shù)得出回歸方程：Y=-22.466+17.974X。

表3 回歸系數(shù)Table 3 Regression coefficient

3 討論

直腸肌肉中，左右、前后方向上張力主要來自不隨意的內括約肌運動，由相關性分析結果可見，內括約肌左右方向上張力對前列腺癌靶區(qū)左右方向位移影響很小，但前后方向上張力是造成靶區(qū)前后方向位移的主要原因；頭腳方向上張力主要來自不隨意的直腸縱肌運動，由相關性分析結果可見，直腸縱肌頭腳方向上張力對前列腺癌靶區(qū)頭腳方向上位移影響很小。因此，如何限制內擴約肌運動對降低前列腺癌靶區(qū)前后位移意義重大。

直腸內括約肌屬于平滑肌，具有延展性。該肌充分舒張，保證了肛管足夠擴張，但內括約肌通常處于不自主的持續(xù)收縮狀態(tài)，從而關閉肛門避免糞便泄露，這是該肌最主要功能[4]。

內括約肌張力易受外界短暫性刺激而增強，例如胃腸脹氣和稀薄大便刺激直腸壺腹，可引起反射性肌張力增強。更重要的是，內括約肌具有消化道環(huán)肌固有特性，即易痙攣。一般持續(xù)性有害刺激，均可引起該肌痙攣，例如藥物灌腸、肛隱窩炎、痔核、痢疾、直腸炎以及交感神經(jīng)過度刺激。持續(xù)性痙攣將會使該肌組織結構發(fā)生改變，導致永久性攣縮，即內括約肌失弛緩癥。由于內擴約肌受到短暫性或持續(xù)性刺激導致張力變化，會對前列腺癌靶區(qū)前后位移造成顯著影響。因此，前列腺癌患者放療前盡量避免受到上述刺激，若有相關陳舊病史患者應盡量治愈后再行放療，同時對患者進行適當治療適應性訓練，減輕心理壓力，以防交感神經(jīng)過度緊張，從而降低對前列腺癌靶區(qū)前后位移影響。

正常IAP主要依靠重力、器官形態(tài)和均勻壓力維持[16]。由相關性分析結果可見，前列腺癌患者IAP變化是造成靶區(qū)頭腳方向位移的主要原因和前后方向位移的次要原因。

就重力來說，腹腔內容物下降，其質量會顯著增加下腹部(例如膀胱、前列腺)壓力。在前列腺癌患者放療中，BMI不僅對圖像引導校準影響較大，而且異常BMI值的肥胖患者腹部脂肪重力伴隨體位或腹內容物變化可使下腹部IAP升高3倍。另外，在擺位固定患者過程中，不確定的熱塑模緊張程度和扣模力度均會影響腹部脂肪位置。上述影響均會造成前列腺靶區(qū)顯著位移。就器官形變來說，呼吸運動，即橫膈膜平復運動造成上腹臟器形變對IAP有一定影響，會升高下腹部壓力。就均勻壓力來說，腹腔內含足夠自由移動并維持和傳導正常IAP的液體，若出現(xiàn)腹腔積液現(xiàn)象則會由液體均勻傳遞壓力并升高下腹部壓力?？傊?，前列腺癌患者放療前需控制BMI，平靜呼吸且吸除腹腔積液。

本試驗納排標準剔除了BMI異常和存在腹腔積液的患者，因此IAP變化主要受到呼吸運動影響。因此，前列腺癌患者治療時一定要保證平靜呼吸，避免胸部劇烈運動，若患有導致呼吸異常的肺、心疾病患者應盡量治愈后再行放療，同時對患者進行適當呼吸適應性訓練，從而降低對前列腺癌靶區(qū)頭腳和前后位移影響。

綜上所述，在左右方向上：3個影響因素對前列腺癌CBCT校準數(shù)據(jù)影響均微弱且不規(guī)律。但多次相似隨機試驗結果表明[1-3]，左右方向上CBCT校準數(shù)據(jù)均較小，故該值經(jīng)多次平均后可作為經(jīng)驗數(shù)據(jù)直接使用。

在前后方向上：主要影響因素為直腸內擴約肌前后方向運動造成的直腸肌肉張力變化，次要影響因素為腹部脂肪前后方向重力造成的IAP變化。利用所得回歸方程，可通過自變量較準確地預測CBCT校準數(shù)據(jù)。

在頭腳方向上：主要影響因素為呼吸運動導致器官形變造成的IAP變化。利用所得回歸方程，可通過自變量較準確地預測CBCT校準數(shù)據(jù)。

總之，在前后和頭腳兩個方向上，可通過量化影響因素和回歸方程，預測前列腺癌靶區(qū)位移，從而優(yōu)化放療計劃設計和降低圖像引導校準誤差；同時，未來可采取必要、可行手段，降低靶區(qū)位移。

另外，本試驗所提供的研究思路或許對其他腫瘤靶區(qū)[17]，例如直腸癌靶區(qū)位移具有參考價值。

4 結論

前后方向上直腸肌肉張力和頭腳方向上IAP是造成前列腺癌靶區(qū)位移主要因素，結果對優(yōu)化放療計劃設計和提高圖像引導精度具有重要意義，同時為未來降低靶區(qū)位移提供了方法學指導。

試驗所取得結果具有較大臨床價值，同時開辟了新研究思路，但試驗仍具有一定局限性：(1)樣本容量較小，需擴大樣本數(shù)量；(2)SWE測量方法有待改進，3個方向上測量均通過不同組織，會造成測量誤差，直接經(jīng)肛門彩超或許能有效解決該問題；(3)IAP未分方向，僅測量了總IAP值，未量化各方向IAP值，尚需研究各方向分壓測量方法。