腹腔鏡胃癌根治術(shù)中應(yīng)用加速康復(fù)外科的Meta分析

張明凱，彭志浩，黃 海，孫宗科，李燕彬，曹連盟

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，山東 濱州，256603)

胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，居全球癌癥相關(guān)死亡的第三位[1]。目前，根治性手術(shù)仍是最佳治療手段。隨著技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡胃切除術(shù)逐漸受到人們的青睞，與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比，具有較多優(yōu)點(diǎn)，如疼痛明顯減輕、術(shù)后早期下床、經(jīng)口進(jìn)食更早、腸道功能恢復(fù)更快、住院時(shí)間更短等[2]。加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)理念自1997年由丹麥外科醫(yī)生Henrik Kehlet首次提出[3]，即為使患者快速康復(fù)，圍手術(shù)期采取一系列措施，以減輕患者應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，減少并發(fā)癥等；在多學(xué)科均已得到證實(shí)[4-6]；然而在胃癌方面，對(duì)于ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃切除術(shù)的治療雖有報(bào)道，但樣本量多較少，無法準(zhǔn)確對(duì)ERAS聯(lián)合胃癌切除術(shù)作出評(píng)判。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)分析與評(píng)價(jià)，旨在評(píng)價(jià)ERAS聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療胃癌的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集 本研究收集的均為建庫以來至2019年4月正式發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Ovid以及ClinicalKey，采用主題詞檢索，主題詞為：“Laparoscopy”“Stomach Neoplasms”“ERAS”“Fast Track Surgery”“Enhanced Recovery”。根據(jù)獲得的報(bào)告，適當(dāng)擴(kuò)大檢索范圍，以確保未遺漏相關(guān)報(bào)告。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)胃癌；(2)自建庫以來至2019年4月發(fā)表的關(guān)于ERAS聯(lián)合腹腔鏡與傳統(tǒng)圍術(shù)期護(hù)理相對(duì)照的臨床研究；(3)至少報(bào)告以下結(jié)局指標(biāo)之一：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后離床活動(dòng)時(shí)間、胃腸功能恢復(fù)時(shí)間(術(shù)后首次排氣時(shí)間)、首次恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、并發(fā)癥、死亡率、費(fèi)用及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)表達(dá)水平等；(4)來自同一機(jī)構(gòu)或作者的兩項(xiàng)包含重疊患者的研究報(bào)告，納入較高質(zhì)量或最新發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)根據(jù)ERAS方案的指導(dǎo)原則，每項(xiàng)研究至少包含10個(gè)項(xiàng)目。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)評(píng)論、海報(bào)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等；(2)缺乏必要的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)；(3)同一機(jī)構(gòu)或作者的重復(fù)研究；(4)缺乏實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的直接對(duì)比。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)者對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立提取并核對(duì)，如發(fā)現(xiàn)爭議問題，則由第三名研究人員介入討論，解決爭議問題；如仍有爭議，則提交討論小組。提取的數(shù)據(jù)包括以下方面：作者、發(fā)表時(shí)間、事件類型、國家、樣本量及術(shù)中、術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)。病例對(duì)照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)量表以雙盲形式評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)，量表范圍0～9分；隨機(jī)對(duì)照研究則根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作組制定的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3進(jìn)行操作，利用I2檢驗(yàn)或Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若具有顯著異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，采用固定效應(yīng)模型。二分類數(shù)據(jù)采用比值比(odds ratio，OR)作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，連續(xù)型數(shù)據(jù)則根據(jù)是否采用相同的量表及計(jì)量單位分別采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)；通過漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚；二分類變量數(shù)據(jù)、連續(xù)變量數(shù)據(jù)均計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)及P值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般特征 本文初步檢索到文獻(xiàn)308篇，經(jīng)過篩選，最終納入12篇，包括8篇隨機(jī)對(duì)照研究、4篇病例對(duì)照研究，見表1、表2，ERAS聯(lián)合腹腔鏡作為實(shí)驗(yàn)組，共413例；傳統(tǒng)護(hù)理聯(lián)合腹腔鏡作為對(duì)照組，共420例。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)一般特征

表2 ERAS措施在納入文獻(xiàn)中的應(yīng)用

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的4篇[9,15,17-18]非隨機(jī)對(duì)照研究均≥6分；納入的8篇[7-8,10-14,16]隨機(jī)對(duì)照研究中4篇講明了具體隨機(jī)方法；僅1項(xiàng)研究[11]明確提出非盲設(shè)計(jì)，其余對(duì)于受試者、實(shí)施者及評(píng)價(jià)者是否采用盲法均未充分描述，不能判斷測量偏倚及實(shí)施偏倚；研究均未發(fā)生隨訪偏倚及報(bào)告偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)總結(jié)圖見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)總結(jié)圖

2.3 臨床結(jié)果分析

2.3.1 手術(shù)時(shí)間 納入的研究中共10篇[7-14,16-17]涉及手術(shù)時(shí)間，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.98，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量WMD=1.45,95%CI=-2.67～5.57,P=0.49，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨機(jī)對(duì)照研究及病例對(duì)照研究亞組分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=1.60,95%CI=-2.57～5.77,P=0.45；WMD=-4.59,95%CI=-31.28～22.10,P=0.74)。見圖3。

圖3 兩組手術(shù)時(shí)間的Meta分析結(jié)果

2.3.2 術(shù)中失血量 納入的研究中共10篇[7,8,10-14,16-18]報(bào)道了術(shù)中失血量，結(jié)果顯示，各研究間具有輕度異質(zhì)性(P=0.20，I2=26%)，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量WMD=-1.05,95%CI=-6.86～4.76,P=0.72，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨機(jī)對(duì)照研究及病例對(duì)照研究亞組分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-3.83,95%CI=-10.41～2.74,P=0.25;WMD=8.81,95%CI=-3.56～21.19,P=0.16)。見圖4。

圖4 兩組術(shù)中失血量的Meta分析結(jié)果

2.3.3 術(shù)后離床活動(dòng)時(shí)間 僅4篇[7,12,17-18]報(bào)道了術(shù)后離床活動(dòng)時(shí)間，結(jié)果表明各研究間具有顯著異質(zhì)性(P=0.0002，I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量WMD=-1.41,95%CI=-2.17～-0.65,P=0.0003，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨機(jī)對(duì)照研究及病例對(duì)照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.96,95%CI=-1.84～-0.07,P=0.03；WMD=-2.07,95%CI=-2.58～-1.56,P<0.00001)。見圖5。

圖5 兩組術(shù)后離床活動(dòng)時(shí)間的Meta分析結(jié)果

2.3.4 胃腸功能恢復(fù)時(shí)間 8項(xiàng)研究[9,11-13,15-18]報(bào)道了腸功能恢復(fù)時(shí)間，結(jié)果顯示各研究間具有顯著異質(zhì)性(P<0.00001，I2=90%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量WMD=-0.87,95%CI=-1.31～-0.43,P=0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨機(jī)對(duì)照研究及病例對(duì)照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.37,95%CI=-0.54～-0.21,P<0.00001；WMD=-1.46,95%CI=-1.68～-1.23,P<0.00001)。見圖6。

圖6 兩組術(shù)后腸功能恢復(fù)時(shí)間的Meta分析結(jié)果

2.3.5 術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間 5篇文獻(xiàn)[7,9,12,14,17]報(bào)道了術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間，結(jié)果顯示各研究間具有顯著異質(zhì)性(P<0.00001，I2=92%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量WMD=-1.84,95%CI=-2.46～-1.21,P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨機(jī)對(duì)照研究及病例對(duì)照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-1.45,95%CI=-2.21～-0.69,P=0.0002；WMD=-2.50,95%CI=-2.91～-2.09,P<0.00001)，即與傳統(tǒng)組相比，ERAS組術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間明顯縮短。見圖7。

圖7 兩組術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間的Meta分析結(jié)果

2.3.6 術(shù)后住院時(shí)間 10篇文獻(xiàn)[7,9,11-18]報(bào)道了術(shù)后住院時(shí)間，結(jié)果顯示各研究間具有顯著異質(zhì)性(P<0.00001，I2=87%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量WMD=-2.56,95%CI=-3.41～-1.72,P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨機(jī)對(duì)照研究及病例對(duì)照研究亞組分析顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-1.77,95%CI=-2.59～-0.96,P<0.0001；WMD=-3.77,95%CI=-5.34～-2.20,P<0.00001)，即與傳統(tǒng)組相比，ERAS組術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短。見圖8。

圖8 兩組術(shù)后住院時(shí)間的Meta分析結(jié)果

2.3.7 術(shù)后并發(fā)癥及死亡率 11篇文獻(xiàn)[7-14,16-18]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥，結(jié)果顯示P=0.19，I2=26%，各研究間存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量OR=0.79，95%CI：0.51～1.21,P=0.27，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨機(jī)對(duì)照研究及病例對(duì)照研究亞組分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.87，95%CI：0.55～1.38,P=0.56;OR=0.41,95%CI：0.12～1.38,P=0.15)。見圖9。此外，本文納入的12項(xiàng)研究隨訪時(shí)間均≥30 d，患者術(shù)后均未發(fā)生死亡。

圖9 ERAS組與傳統(tǒng)組術(shù)后并發(fā)癥Meta分析結(jié)果

2.3.8 住院費(fèi)用 3篇文獻(xiàn)[8,11,13]報(bào)道了住院費(fèi)用，結(jié)果顯示各研究間具有顯著異質(zhì)性(P=0.002，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量SMD=-1.12,95%CI=-2.07～-0.18,P=0.02，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖10。

圖10 兩組住院費(fèi)用的Meta分析結(jié)果

2.3.9 CRP表達(dá)水平 術(shù)后第1、3、4天ERAS組CRP水平低于對(duì)照組(WMD=-13.43,95%CI=-24.77～-2.09,P=0.02；WMD=-21.94,95%CI=-37.53～-6.35,P=0.006；WMD=-14.15,95%CI=-23.02～-5.28,P=0.002)；術(shù)后第5天，兩組CRP反應(yīng)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-6.94,95%CI=-17.19～3.31,P=0.18)。見圖11。

圖11 兩組術(shù)后CRP表達(dá)水平的Meta分析結(jié)果

2.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 以術(shù)后并發(fā)癥為指標(biāo)，制作漏斗圖評(píng)價(jià)本研究是否存在偏倚。結(jié)果顯示，散點(diǎn)基本對(duì)稱分布在漏斗圖，僅有兩項(xiàng)分布在漏斗圖外，表明本次Meta分析存在發(fā)表偏倚的可能性較低。見圖12。

圖12 并發(fā)癥漏斗圖(橫坐標(biāo)：OR；縱坐標(biāo):SE(Log[OR]))

3 討 論

ERAS是指由多科室相互協(xié)作，采取一系列圍術(shù)期護(hù)理措施，包括術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中麻醉方式的轉(zhuǎn)變、微創(chuàng)操作、控制液體量及術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛、早期經(jīng)口進(jìn)食、離床活動(dòng)等，將其結(jié)合在一起，從而形成的新理念[19]。其核心在于減少患者圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)早期恢復(fù)。有學(xué)者對(duì)ERAS在胃癌治療中的臨床實(shí)用性及安全性進(jìn)行了研究，但這些研究多受小樣本及單因素限制，對(duì)其臨床療效尚不能全面評(píng)價(jià)；如Chen等[20]分析了4篇關(guān)于腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合ERAS與傳統(tǒng)處理、開腹手術(shù)聯(lián)合ERAS與傳統(tǒng)處理對(duì)比的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示在腹腔鏡及開腹手術(shù)中，ERAS組術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后排氣時(shí)間縮短，住院費(fèi)用及CRP降低；而術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中我們重點(diǎn)分析了兩組患者術(shù)中及術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)，截至目前，本文納入關(guān)于ERAS聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)的文獻(xiàn)及樣本量最多，此外進(jìn)行了亞組分析，因此更利于評(píng)估ERAS聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療胃癌的安全性及有效性。

本研究對(duì)納入的12篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)護(hù)理組對(duì)比，ERAS組術(shù)后離床活動(dòng)時(shí)間縮短，這可能與術(shù)后鎮(zhèn)痛有關(guān)，ERAS組采用多模式鎮(zhèn)痛方案，鎮(zhèn)痛效果更佳，利于患者早期下床活動(dòng)；此外，ERAS組術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后首次恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間短于對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)，禁食可加強(qiáng)患者術(shù)后胰島素抵抗，使其血糖升高[21]，不利于患者術(shù)后切口及吻合口的恢復(fù)。相較傳統(tǒng)手術(shù)前禁飲食，ERAS理念建議術(shù)前禁飲食，能在一定程度上加快術(shù)后胃腸功能恢復(fù)速度，而術(shù)后早期經(jīng)口飲食容易被吸收，可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，保護(hù)腸黏膜屏障功能。術(shù)中輸注過多液體會(huì)導(dǎo)致胃腸道水腫，使胃腸功能恢復(fù)延遲[22]，這也恰恰符合早期進(jìn)飲食、限制術(shù)中過多液體量攝入等ERAS理念。此外，ERAS可減輕患者術(shù)后疼痛強(qiáng)度、機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，利于促進(jìn)胃腸道的蠕動(dòng)，恢復(fù)腸功能，而且不會(huì)增加并發(fā)癥，相對(duì)而言，比較安全[23]；ERAS組術(shù)后早期CRP水平低于對(duì)照組，CRP是一種急性相蛋白，參與全身炎癥反應(yīng)，可反映患者創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)，因手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致促炎因子大量釋放并激發(fā)炎癥反應(yīng)，通過ERAS組與對(duì)照組對(duì)比，表明ERAS可有效減少患者術(shù)后所致的全身炎癥反應(yīng)程度，從而促進(jìn)康復(fù)速度，縮短住院時(shí)間。與對(duì)照組相比，ERAS組術(shù)后住院費(fèi)用減少。隨著患者離床活動(dòng)時(shí)間縮短，腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間提前,住院時(shí)間縮短，患者可更迅速地回歸到正常生活，更迅捷的康復(fù)不僅可減少床位的需要量，而且可減少治療費(fèi)用。但在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量及術(shù)后并發(fā)癥方面，本研究通過對(duì)文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)討論目前尚無證據(jù)表明ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)能縮短手術(shù)時(shí)間，也無理由認(rèn)為ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃癌根治術(shù)會(huì)減少失血量。

目前Meta分析仍存在一定不足，包括：(1)納入相關(guān)研究樣本量較少；(2)大部分研究均在亞洲進(jìn)行，其結(jié)論可能無法代表西方國家；(3)部分結(jié)局指標(biāo)可能存在偏倚，雖然本研究關(guān)于術(shù)后并發(fā)癥的漏斗圖表明未見明顯發(fā)表偏倚；但漏斗圖相對(duì)直觀，無法得出客觀的結(jié)論。

綜上所述，ERAS聯(lián)合腹腔鏡胃切除術(shù)明顯縮短了術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，縮短術(shù)后恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間，住院費(fèi)用降低，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)減少，不會(huì)增加手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量及術(shù)后并發(fā)癥，為胃癌治療開辟了新的方式。但仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)ERAS方案在胃癌治療中的臨床價(jià)值，為ERAS的應(yīng)用提供臨床證據(jù)支持。