老年女性Ⅰ型冠狀動(dòng)脈微血管性疾病臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素的探討

李祎，王永德，陳衛(wèi)強(qiáng)，李劍明，張健(通信作者*)

（1.承德醫(yī)學(xué)院泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河北 承德 067000；2.泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)心血管病臨床學(xué)院，天津 300457）

0 引言

冠狀動(dòng)脈（以下簡稱冠脈）微血管性疾?。╟oronary microvascular disease,CMVD）是指在多種致病因素引起的冠脈前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能出現(xiàn)異常導(dǎo)致心肌缺血或勞力性心絞痛等客觀證據(jù)的臨床綜合征[1]。臨床上有很多出現(xiàn)心絞痛的女性患者，但行冠脈CT造影（coronary CT angiography,CCTA）或冠脈造影（coronary angiography，CAG）檢查為陰性，從而易出現(xiàn)明顯的誤診或漏診。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為微血管心絞痛的病因與冠脈微血管功能障礙、內(nèi)皮功能不全、炎癥反應(yīng)、雌激素水平變化、胰島素抵抗、冠狀動(dòng)脈痙攣等有關(guān)[2]，而老年女性患者由于發(fā)病時(shí)間晚、癥狀多不典型，圍絕經(jīng)期雌激素水平不足，可能成為心絞痛的發(fā)病病因。本研究通過PET/CT定量血流顯像診斷老年女性I型CMVD，探討其相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素，為該病的早期診斷和治療，改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量提供客觀的參考理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及其分組

1.1.1 研究對(duì)象

回顧性連續(xù)入選泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院2017年9月至2020年8月因胸痛就診，行CAG或CCTA檢查后結(jié)果陰性，并同期行PET/CT定量血流顯像測(cè)定冠脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）的疑似CMVD老年女性患者，最終納入115例，年齡均≥60歲。根據(jù)PET/CT CFR測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分組，CFR<2.0為界值診斷為CMVD[3]。CMVD組為63例，對(duì)照組為52 例（CFR>2.0）。記錄所有研究對(duì)象的基本臨床資料和血生化檢驗(yàn)結(jié)果，收集其CAG和CCTA等影像資料。PET/CT血流定量顯像測(cè)定CFR采用三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)藥物負(fù)荷/靜息動(dòng)態(tài)顯像獲得，具體方法參考文獻(xiàn)[3]。應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用兩樣本t檢驗(yàn)分析計(jì)量數(shù)據(jù)，采用卡方檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料，采用logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究為回顧性研究，獲得泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019-1126-5），同意免簽患者知情同意書，研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡60歲（含）以上女性胸痛患者；Ⅰ型CMVD的患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)：CCTA或CAG結(jié)果為冠脈無阻塞性狹窄病變（狹窄程度<50%）；經(jīng)ATP負(fù)荷/靜息PET/CT定量血流測(cè)定CFR減低(CFR<2.0）者,伴或不伴心肌血流分布不均勻。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

CCTA或CAG陽性、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心功能不全（EF<35%）、凝血功能障礙、急性心肌梗死、既往行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、急性心肌炎、心包炎、心內(nèi)膜炎、有陳舊性心肌梗死病史或有支架植入病史、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、哮喘呈持續(xù)性喘息,對(duì)對(duì)比劑和ATP過敏者[4]。

1.1.4 研究方法

1.1.4.1 一般資料和血液相關(guān)指標(biāo)

收集患者的性別、體重、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史。體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI)計(jì)算，BMI=體重/身高2。所有患者晨起空腹抽取肘正中靜脈血共15mL送檢，檢測(cè)血液成分標(biāo)本采集送至本院檢驗(yàn)科，借助于全自動(dòng)生化測(cè)試儀進(jìn)行總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血清肌酐（Cr）、空腹血糖(FBG)的測(cè)定。

1.1.4.2 CAG或CCTA

研究對(duì)象均行CAG或CCTA檢查，CAG使用飛利浦alluraxper FD10 FD20血管造影機(jī)，采用多體位投照，診斷結(jié)果由兩位有3年以上CAG經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科醫(yī)師共同確定，有分歧時(shí)協(xié)商解決。CCTA使用GE 256排螺旋CT，revolutionCT掃描儀，以碘佛醇47.1g/100mL為對(duì)比劑，掃描前3-5min舌下含服硝酸甘油0.5mg。采用后處理工作站軟件測(cè)量冠脈血管管腔短軸直徑，均測(cè)3次取平均值，由兩位高年資放射診斷醫(yī)師分析得出結(jié)果。

1.1.4.3 PET/CT定量血流顯像測(cè)定CFR

檢測(cè)前禁飲茶、咖啡及蘇打水至少36h，停用硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、茶堿類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑12h，檢查當(dāng)日至少禁食4h。使用PET/CT儀（NM960，GE Discovery Elite,美國）行兩日法三磷酸腺苷（ATP）負(fù)荷+靜息心肌血流灌注顯像，顯像劑為13N-NH3?H2O,由本院醫(yī)用回旋加速器（Qilin,GE公司，美國）生產(chǎn)，先行靜息狀態(tài)下動(dòng)態(tài)采集，及注射顯像劑的同時(shí)啟動(dòng)設(shè)備動(dòng)態(tài)采集；間隔40min后或第 2 日行ATP負(fù)荷顯像動(dòng)態(tài)采集，負(fù)荷方案采用0.16m/kg/min標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)泵入ATP液體，共 5min，第3min時(shí)于對(duì)側(cè)靜脈通道注射顯像劑，同時(shí)啟動(dòng)動(dòng)態(tài)采集。具體方法見參考文獻(xiàn)[3]，重建影像由 2 名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)生共同評(píng)估心肌血流灌注情況，測(cè)定冠脈最大充血擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)左心室各血管分區(qū)及整體的心肌血流量（Myocardial blood flow ，MBF)，通過負(fù)荷 MBF與靜息MBF的比值，計(jì)算得出的各血管分區(qū)CFR及整體CFR 值[5]。

1.1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

整理數(shù)據(jù)并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué) SPSS 19.0 軟件進(jìn)行分析與處理，其中計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用T檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素采用 Logistic 回歸進(jìn)行分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

CMVD組與對(duì)照組對(duì)比結(jié)果顯示：CMVD組在LDL （4.49±0.90 vs.4.13±0.90，P=0.035<0.05；2.75±0.79vs.2.42±0.72，P=0.022<0.05）高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的BMI、吸煙史、高血壓病史、空腹血糖、TG、HDL-C、肌酐清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（見表1）

表1 兩組一般資料相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 CMVD組影響因素的二元 Logistic 回歸

將BMI、吸煙史、LDL-C、高血壓病、糖尿病、空腹血糖代入 Logistic回歸模型，分析結(jié)果提示LDL-C與CMVD呈正相關(guān) (OR:1.807,95%CI:1.076-3.034，P<0.05)，LDL-C 升高的患者患CMVD疾病的可能性是正常血脂的患病可能性的1.807倍，LDL-C是老年女性Ⅰ型CMVD 的危險(xiǎn)因素。（見表2）

表2 CMVD組的二元 Logistic 回歸模型

3 討論

近年來，隨著介入心臟病學(xué)和非侵入性影像學(xué)檢測(cè)方法的快速發(fā)展，從2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病治療指南中正式將CMVD列入冠心病的臨床類型[6]到2017年形成《冠狀動(dòng)脈微血管性疾病診斷和治療的中國專家共識(shí)》,CMVD越來越受到人們重視[1]，PET/CT顯像作為目前國際上公認(rèn)的測(cè)定CFR方法的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]，以非侵入性定量測(cè)定CFR，評(píng)估冠脈循環(huán)系統(tǒng)的功能，可客觀、早期、量化、有效診斷和評(píng)估缺血性心臟病患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)[8]，在CAG或CCTA提示心外膜大血管無明顯狹窄的情況下，CFR減低代表冠脈微血管功能障礙，此時(shí)CFR則可用來診斷或評(píng)估CMVD[9,10]。女性缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)由于局灶性狹窄、彌漫性心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄、內(nèi)皮剪應(yīng)力受損和微血管功能障礙之間的復(fù)雜的相互作用很難準(zhǔn)確判斷癥狀和診斷疾病，從而導(dǎo)致誤診或延誤治療[7,9,11]。女性CMVD患者較男性患者心絞痛癥狀常見而且不典型，包括頸部、下頜痛、牙痛及背部疼痛、氣短、頭暈、乏力、勞累感、心悸等癥狀[12]。女性的冠脈生理特點(diǎn)與之不同，其冠脈內(nèi)徑小、血流速度快、流量高，內(nèi)皮剪應(yīng)力也大，因而內(nèi)皮細(xì)胞容易受損傷[11]。圍絕經(jīng)期雌激素水平的下降使患者的凝血因子及纖維蛋白原增多，胰島素抵抗，血脂調(diào)節(jié)能力下降，患病因素增加，血管氧化應(yīng)激增加，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，與之相關(guān)的大動(dòng)脈硬化增加，血管易損性增加[11,13]。而老年女性同時(shí)期存在的圍絕經(jīng)期綜合征各種不典型癥狀易與冠心病癥狀發(fā)生混淆，從而造成圍絕經(jīng)期老年女性CMVD患者的漏診、誤診，增加了患者心理負(fù)擔(dān)，影響生活質(zhì)量。

本研究中通過對(duì)比分析老年女性Ⅰ型CMVD患者和非CMVD老年女性，發(fā)現(xiàn)TC、LDL（2.75±0.79 vs 2.42±0.72，P=0.022<0.05）高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；二元Logistic回歸分析示LDL-C(OR:1.807,95%CI:1.076-3.034，P=0.025<0.05)是老年女性Ⅰ型CMVD 的危險(xiǎn)因素。載脂蛋白B(ApoB)是富含膽固醇的致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒構(gòu)成的主要骨架蛋白，存在于LDL-C的表面，可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞識(shí)別和攝取LDL-C，有研究表明載脂蛋白B比非高密度脂蛋白膽固醇和LDL-C更能預(yù)測(cè)血管事件，并與冠心病的相關(guān)性最強(qiáng)[14]。有研究提示高總膽固醇患者的LDL-C與CFR呈負(fù)相關(guān)，證實(shí) LDL-C是內(nèi)皮功能障礙的原因之一，是心血管疾病(包括CMVD)發(fā)病率和死亡率潛在最重要的可逆危險(xiǎn)因素之一，并參與疾病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展[15]，擴(kuò)展至冠狀動(dòng)脈微循環(huán)領(lǐng)域，LDL-C升高可使體內(nèi)加速形成粥樣硬化斑塊，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂形成阻塞微循環(huán)的微血栓，最終導(dǎo)致 CMVD，因此認(rèn)為 LDL-C對(duì)老年女性Ⅰ型CMVD 有直接致病作用。本研究的局限性在于為回顧性研究而且樣本量有限，可能存在一定信息偏倚，仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

總之，本研究通過應(yīng)用PET/CT定量血流顯像診斷老年女性I型CMVD，其臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素分析結(jié)果提示總膽固醇、低密度脂蛋白是其發(fā)病的危險(xiǎn)因素。隨著我國老齡化社會(huì)的加劇，為提高對(duì)老年女性CMVD的診斷率和早期診斷、早期干預(yù)治療，仍需要不斷探索簡便易行和準(zhǔn)確的診斷技術(shù)和有效的治療藥物，有助于減少老年女性患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高其生活質(zhì)量，是今后心血管基礎(chǔ)及臨床領(lǐng)域的主要?jiǎng)恿χ弧?/p>