新型米諾環(huán)素外用制劑治療中重度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡療效與安全性Meta 分析

熊健霞，王 萍，李成媛，錢薇露，蔡 濤

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，重慶 400016）

玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部的慢性炎性疾病，主要表現(xiàn)為面中部（額部、面頰、鼻部、下頜部）陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、毛細血管擴張，伴或不伴丘疹、膿皰、鼻部皮脂腺增生及眼部病變［1］，給患者帶來嚴(yán)重的心理負擔(dān)。玫瑰痤瘡分為4 種臨床亞型，包括紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、鼻部增生型和眼型［2］。其發(fā)病機制尚未闡明，普遍認(rèn)為是在遺傳背景的基礎(chǔ)上，受到外界刺激（如紫外線、微生物感染、飲食刺激、不規(guī)律使用外用藥物等）導(dǎo)致神經(jīng)血管功能失調(diào)、先天性及獲得性免疫功能紊亂［3］。四環(huán)素治療玫瑰痤瘡療效確切，特別是對丘疹膿皰型玫瑰痤瘡（PPR）的治療效果明顯，但系統(tǒng)使用四環(huán)素可能會導(dǎo)致肝毒性、狼瘡樣綜合征、藥物超敏反應(yīng)綜合征、自身免疫性肝炎、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動脈炎、胃腸道不適、皮膚色素沉著等［4］，極大地降低了患者的用藥依從性。國外研發(fā)的米諾環(huán)素外用制劑（米諾環(huán)素泡沫劑、米諾環(huán)素凝膠）治療中、重度尋常型痤瘡療效顯著，已有其治療中、重度PPR 的臨床試驗，但缺乏系統(tǒng)、有效的安全性及有效性證據(jù)。本研究中對已公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）進行Meta 分析，以評價其米諾環(huán)素外用制劑治療中、重度PPR 的安全性及有效性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法均可納入，語言限定為中文和英文。

研究對象：1）納入。年齡≥18 歲；符合 2002 年美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會專家委員會制訂的玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)；面部有15 ～75 個丘疹或膿皰，研究者總體評估（IGA）評分不低于3 分；自愿加入試驗，并愿配合完成隨訪及評估。2）排除。面部存在任何會干擾玫瑰痤瘡的診斷或評估的情況和／或面部毛發(fā)過多；面部片狀水腫性紅斑；對米諾環(huán)素、其他四環(huán)素類藥物或制劑中任何成分過敏；合并其他感染性疾病，需系統(tǒng)予以抗菌藥物治療；依從性差，不能按時隨訪。

干預(yù)措施：試驗組采用米諾環(huán)素外用藥物（包括米諾環(huán)素凝膠、米諾環(huán)素泡沫劑），對照組采用賦形劑，均勻涂于面部，每天1 次，療程12 周。

結(jié)局指標(biāo)；12 周時面部炎性皮損（丘疹、膿皰）平均減少的數(shù)量；治療成功率，IGA 評分達到0／1 分的患者例數(shù)；藥品不良反應(yīng)（ADR）與不良事件的發(fā)生情況，包括頭痛、呼吸道感染、癥狀加重、瘙癢等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性研究或非 RCT；非中、重度 PPR 患者；接受了除米諾環(huán)素外用制劑以外的治療；研究數(shù)據(jù)缺失或無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；綜述、個案報道或會議摘要；非中英文文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed，Clinctrials.gov，The Cochrane Library，Web of Science，Embase，CNKI 數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“Rosacea”“Acne Rosacea”“Papulopustular Rosacea”“Minocycline Foam”“FMX 103”“Minocycline Gel”“BPX”；中文檢索詞為“酒渣鼻”“玫瑰痤瘡”“米諾環(huán)素泡沫劑”“米諾環(huán)素凝膠”“外用米諾環(huán)素”。檢索時間自建庫起至2020 年6 月。

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究偏倚風(fēng)險評估

由2 位研究者依據(jù)預(yù)先制訂的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立閱讀文獻題目、摘要，篩選文獻，剔除重復(fù)發(fā)表或明顯不合格的文獻，對不能肯定的文獻，通過進一步閱讀全文后評估是否可納入分析。2 位研究者依據(jù)預(yù)先制訂的特征表，對納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取，包括發(fā)表時間、第一作者、樣本量、平均年齡、女性占比、干預(yù)措施、對照措施和療程等。由2 位研究者獨立完成納入文獻的偏倚風(fēng)險評估，如遇分歧，通過討論協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件進行分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量；二分類變量（IGA、不良反應(yīng)發(fā)生率）采用相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（ CI）估計聯(lián)合效應(yīng)大小。采用 χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若異質(zhì)性較低（I2≤50%），則選擇固定效應(yīng)模型分析；反之，則選擇隨機效應(yīng)模型。若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則采用敏感性分析法尋找異質(zhì)性來源。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程與篩選結(jié)果

按文獻檢索策略，最初共檢索到相關(guān)文獻255篇，其中 PubMed 157 篇，Embase 43 篇，The Cochrane Library 27 篇，Clincaltrails.gov 15 篇，Web of Science 5 篇，CNKI 8 篇。逐篇閱讀全文，根據(jù)文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入 3 篇［5－7］進行 Meta 分析。文獻檢索流程及篩選結(jié)果見圖1。共納入3 個RCTs，均為前瞻性研究，時間跨度為2018 年至2020 年，涉及多個地區(qū)。共納入2 024 例中、重度PPR 患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻檢索流程及篩選結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 文獻質(zhì)量評價

對納入的3 項研究進行偏倚風(fēng)險評估，均采用隨機雙盲對照研究。文獻［7］并未提及明確的隨機方法，文獻［6］解釋了詳細的分配隱藏方式；試驗過程中均有因ADR退出研究的患者，均采用意向性分析；3 項研究均未提及是否進行選擇性結(jié)局報道。詳見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評估Fig.2 Bias risk assessment of included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

炎性皮損減少：共納入 3 項研究［5－7］，涉及 2 024 例患者。異質(zhì)性檢驗提示異質(zhì)性較高（P ＝0.03，I2＝71%），故采用隨機效應(yīng)模型分析。米諾環(huán)素外用制劑減少炎性皮 損 的 療 效 顯 著 優(yōu) 于 賦 形 劑 ［ MD ＝ 4.78，95% CI（1.44，8.13），P ＝ 0.005］。詳見圖 3。2 項研究［5－6］對比了高濃度與低濃度米諾環(huán)素外用制劑減少炎性皮損的療效，異質(zhì)性檢驗提示組間異質(zhì)性小（P ＝0.86，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。高濃度米諾環(huán)素外用制劑減少炎性皮損的效果與低濃度米諾環(huán)素外用制劑無顯著差異［MD ＝0.70，95%CI（－2.52，3.91），P ＝0.67］。詳見圖4。

圖3 米諾環(huán)素外用制劑與賦形劑炎性皮損減少Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta － analysis：Effect of minocycline topical preparation and excipient on the reduction of inflammatory lesions

圖4 高濃度與低濃度米諾環(huán)素外用制劑炎性皮損減少Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta－analysis：Effect of high －concentration and low －concentration minocycline topical preparation on the reduction of inflammatory lesions

IGA 評分：共納入 3 項研究［5－7］，涉及 2 015 例患者。異質(zhì)性檢驗提示異質(zhì)性較小（P ＝0.14，I2＝50% ），故采用固定效應(yīng)模型分析。米諾環(huán)素外用制劑在治療終點時，患者IGA 評分達到0／1 分的數(shù)量顯著多于賦形劑［ RR ＝ 1.29，95% CI（1.15，1.45），P ＜ 0.000 1］。詳見圖 5。2 項［5－6］研究對比了高、低濃度米諾環(huán)素外用制劑在治療終點時IGA 評分達到0／1 分的患者數(shù)量，共涉及337 例患者，異質(zhì)性檢驗提示異質(zhì)性?。≒ ＝0.56，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型分析。高、低濃度米諾環(huán)素外用制劑治療12 周時，IGA 評分達到0／1 分的患者數(shù)量比較無顯著差異［ RR ＝ 1.26，95% CI（0.93，1.71），P ＝ 0.13］。詳見圖 6。

圖5 米諾環(huán)素外用制劑與賦形劑的IGA 評分達到0 ／1 分的患者數(shù)量Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta － analysis：Comparison of the number of patients′ IGA score reached 0 or 1 point between minocycline topical preparation and excipient

圖6 高濃度米諾環(huán)素外用制劑與低濃度米諾環(huán)素外用制劑的IGA 評分達到0／1 分的Meta 分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta － analysis：Comparison of the number of patients′ IGA score reached 0 or 1 point between high － concentration and low－concentration minocycline topical preparation

不良事件發(fā)生情況：3 項研究［5－7］均報道米諾環(huán)素與賦形劑的總不良事件發(fā)生情況，異質(zhì)性檢驗提示各研究間異質(zhì)性大（P ＝0.64， I2＝58% ），故采用隨機效應(yīng)模型分析；ADR 異質(zhì)性小（I2＜ 50% ），故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，米諾環(huán)素外用制劑與賦形劑相比，ADR 無顯著差異（P ＞0.05）。高濃度與低濃度米諾環(huán)素外用制劑 ADR 發(fā)生率無顯著差異（P ＞ 0.05）。詳見表 2。

表2 藥品不良反應(yīng)與不良事件的Meta 分析Tab.2 Meta－analysis of adverse drug reactions and adverse drug events

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

炎性皮損減少的異質(zhì)性檢驗結(jié)果為 I2＞50%，異質(zhì)性較大，通過逐篇排除法進行敏感性分析。發(fā)現(xiàn)排除研究［6］后，I2＜50%，提示這項研究可能是異質(zhì)性的來源。予以剔除，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量并不受單項研究的影響，表明結(jié)果穩(wěn)定。依據(jù)Cochrane 手冊，應(yīng)當(dāng)對此次Meta 分析納入的研究進行發(fā)表偏倚評估，本研究中共納入3 項研究，數(shù)量少于10項，未進行發(fā)表偏倚評估。

3 討論

玫瑰痤瘡是一種以面中部陣發(fā)性潮紅或持久性紅斑為特征的常見皮膚病。其好發(fā)于中青年女性，世界各地報道的患病率為不足1%到超過20%不等［8］，全球5.46% 的人群受到影響［9］。2020 年，中國長沙進行了一項基于人群的流行病學(xué)調(diào)查，患病率為 3.48%［10］。PPR是常見亞型，主要表現(xiàn)為面中部紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)炎性丘疹或膿皰，其發(fā)病機制尚未完全闡明，但炎性反應(yīng)是重要組成部分。大量研究證明，微生物在誘導(dǎo)和維持玫瑰痤瘡的炎性反應(yīng)中扮演重要角色［11］。國內(nèi)外專家共識中已將口服多西環(huán)素聯(lián)合外用抗菌藥物作為治療中、重度 PPR 的一線方案［12－13］。多西環(huán)素可通過抑制白細胞趨化、中性粒細胞激活和脫顆粒、誘發(fā)炎癥的細菌產(chǎn)物及磷脂酶 A2產(chǎn)生等途徑發(fā)揮治療作用［14－15］，但口服多西環(huán)素ADR 大，患者依從性低。目前批準(zhǔn)用于治療玫瑰痤瘡的外用抗菌藥物有甲硝唑、壬二酸、伊維菌素等［13］，但臨床應(yīng)用均有局限，如有一定刺激性，停藥后易復(fù)發(fā)，耐藥性逐漸增高等。國內(nèi)外尚無外用四環(huán)素被批準(zhǔn)用于治療玫瑰痤瘡。米諾環(huán)素是第2 代半合成四環(huán)素，具有抗菌和抗炎雙重作用，能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性、抑制免疫細胞的活化和增殖、抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性來降低玫瑰痤瘡患者的炎性級聯(lián)反應(yīng)［16－17］。盡管米諾環(huán)素未被批準(zhǔn)用于治療玫瑰痤瘡，但臨床廣泛應(yīng)用，且米諾環(huán)素的療效不遜于多西環(huán)素［15］。研究表明，與多西環(huán)素相比，米諾環(huán)素發(fā)生嚴(yán)重ADR 如藥物性狼瘡、血清病樣反應(yīng)、藥物超敏反應(yīng)綜合征等的可能性更大［18］。一項為期21 d 的關(guān)于4%米諾環(huán)素泡沫劑的藥代動力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，健康成人全身每天1 次外用4%米諾環(huán)素泡沫劑，并不能引起體內(nèi)米諾環(huán)素的蓄積［19］。因此，外用米諾環(huán)素可能是治療玫瑰痤瘡的新選擇。

本研究結(jié)果顯示，米諾環(huán)素外用制劑的療效顯著優(yōu)于賦形劑；同時，ADR 發(fā)生情況與賦形劑并無顯著差異，證實了外用米諾環(huán)素的安全性及有效性?，F(xiàn)已有大量米諾環(huán)素外用制劑治療尋常型痤瘡的臨床研究，最常見的ADR 為頭痛、輕度紅斑、色素沉著及輕度干燥等［7］，與本研究結(jié)果一致，但總體發(fā)生率低，提示米諾環(huán)素外用制劑在治療中、重度PPR 安全性好。其中，有2 項研究［5－6］比較了高、低濃度米諾環(huán)素外用制劑治療中、重度PPR 是否存在差異，結(jié)果顯示，高濃度組與低濃度組療效相當(dāng)，雖然高濃度的米諾環(huán)素外用制劑的ADR 發(fā)生率高于低濃度組，但無顯著差異。提示米諾環(huán)素的濃度并不是誘發(fā)ADR 的主要因素，局部皮膚輕度紅斑、色素沉著、干燥等可能與賦形劑相關(guān)。

本研究還存在如下不足，納入病例數(shù)量足夠，但研究項目少，還需更多大樣本、多中心的臨床試驗加以驗證；本研究主要針對白色人種，未對不同種族的人群進行分析；1 項研究為米諾環(huán)素凝膠，2 項研究為米諾環(huán)素泡沫劑，賦形劑存在差異；1 項研究并未對比不同濃度米諾環(huán)素外用制劑的療效和安全性，存在較高的異質(zhì)性。

綜上所述，不同濃度的米諾環(huán)素外用制劑治療中、重度PPR，可顯著減少炎性皮損，降低IGA 評分，且ADR 小，發(fā)生率低，安全有效。但仍需更多高質(zhì)量、大規(guī)模的多中心臨床研究來獲得更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。