雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合骨化三醇對乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨質(zhì)疏松癥患者骨密度的影響

王 巖, 孫曉東, 范阿靈

(河北省唐山市第二醫(yī)院 手外科, 河北 唐山, 063000)

乳腺癌是一種較為常見的惡性腫瘤，屬于激素依賴性腫瘤，孕激素、雌激素經(jīng)癌細胞孕激素、雌激素受體系統(tǒng)促進癌細胞增殖、分化，影響垂體與其他內(nèi)分泌器官分泌多肽激素，最終誘發(fā)乳腺癌[1]。內(nèi)分泌治療是一種可抑制機體雌激素分泌的治療手段，乳腺癌患者采用內(nèi)分泌治療可抑制雌激素分泌，破壞骨代謝平衡，最終誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥，影響患者的日常生活[2]。本研究分析雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合骨化三醇在乳腺癌內(nèi)分泌治療引發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者中的應用效果，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2020年1月本院收治的因乳腺癌內(nèi)分泌治療引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥患者159例，按照隨機數(shù)字表法分為A組、B組、C組，每組53例。A組年齡45～62歲，平均(50.83±8.07)歲，乳腺癌Ⅰ期21例, Ⅱ期32例; B組年齡44～65歲，平均(51.78±9.97)歲，乳腺癌Ⅰ期23例, Ⅱ期30例; C組年齡44～66歲，平均(52.25±10.45)歲，乳腺癌Ⅰ期25例, Ⅱ期28例。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。本研究所有患者及家屬均知情，簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

納入標準: ① 符合《中國定量CT(QCT)骨質(zhì)疏松癥診斷指南(2018)》[3]中對骨質(zhì)疏松癥的診斷標準者，均為乳腺癌內(nèi)分泌治療所致; ② 自愿參與本研究者。排除標準: ① 近3個月內(nèi)服用過影響骨代謝的藥物者; ② 有卵巢、子宮手術(shù)史者; ③ 心、肝、腎等重要臟器功能不全者; ④ 骨腫瘤者; ⑤ 類風濕關(guān)節(jié)炎者; ⑥ 存在藥物禁忌證者; ⑦ 嚴重感染、免疫系統(tǒng)疾病者; ⑧ 精神障礙者; ⑨ 溝通障礙者。

1.2 治療方法

3組患者均常規(guī)給予碳酸鈣維生素D。A組采用骨化三醇(青島正大海爾制藥有限公司，國藥準字H20030491)治療, 0.25 μg/次, 2次/d。B組采用骨化三醇聯(lián)合雙磷酸鹽類藥物阿侖膦酸鈉(Merck Sharp & Dohme Italia SPA, 國藥準字C14202011827)治療，阿侖膦酸鈉70 mg/次, 1次/d, 骨化三醇用法、用量同A組。C組采用骨化三醇聯(lián)合雙磷酸鹽類藥物伊班膦酸鈉(南京恒生制藥有限公司，國藥準字H20080347)治療，伊班膦酸鈉的首次劑量為2 mg, 追加劑量為3 mg, 靜脈注射，每3個月1次，骨化三醇用法、用量同A組。3組患者均連續(xù)治療9個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 骨代謝指標檢測: 選用Cobas E602型全自動電化學發(fā)光分析儀(瑞士羅氏診斷公司)，應用電化學發(fā)光法檢測患者治療前、治療結(jié)束后1 d的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、Ⅰ型原膠原分子N-端前肽(PINP)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測患者治療前、治療結(jié)束后1 d的骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)及免疫細胞因子白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測試劑盒及相關(guān)試劑由艾美捷科技有限公司提供。

1.3.2 關(guān)節(jié)痛評分: 采用視覺模擬評分法(VAS)評價患者治療前、治療結(jié)束后1 d的關(guān)節(jié)靜息痛、前屈后伸痛以及翻身痛，得分范圍為0～10分，分數(shù)越高說明患者關(guān)節(jié)痛越劇烈。

1.3.3 骨密度檢測: 采用雙能X線吸收法骨密度測定儀(美國GE)測量患者治療前、治療結(jié)束后1 d的骨密度。

1.3.4 臨床療效評價: 根據(jù)患者關(guān)節(jié)痛、骨密度評價臨床療效，分為顯效、有效、無效3個等級，其中治療后關(guān)節(jié)痛消失，骨密度顯著增加為顯效; 治療后關(guān)節(jié)痛緩解，骨密度無明顯變化為有效; 未達到上述標準，甚至有加重的趨勢為無效?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.5 不良反應: 統(tǒng)計3組用藥過程中頭暈、惡心、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者治療前后骨代謝指標水平比較

治療后, 3組患者BALP、BGP、PINP、TRACP水平均低于治療前，且B組、C組低于A組，C組低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者治療前后骨代謝指標水平比較

2.2 3組患者治療前后免疫細胞因子表達水平比較

治療后, 3組患者IL-6、TNF-α水平均低于治療前, IL-10、TGF-β1水平高于治療前，且B組、C組降低或升高幅度大于A組，C組降低或升高幅度大于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后免疫細胞因子表達水平比較 ng/L

2.3 3組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛情況比較

治療后, 3組患者關(guān)節(jié)疼痛評分低于治療前，且B組、C組低于A組, C組低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛情況比較 分

2.4 3組患者治療前后骨密度比較

治療后, 3組患者骨密度高于治療前，且B組、C組高于A組, C組高于B組，差異，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組患者治療前后骨密度比較 g/cm2

2.5 3組患者臨床療效比較

B組、C組總有效率高于A組, C組總有效率高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者臨床療效比較

2.6 3組患者不良反應比較

3組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 3組患者不良反應發(fā)生情況比較

3 討 論

內(nèi)分泌治療所致的骨質(zhì)疏松癥嚴重影響乳腺癌患者的日常生活，而目前并無有效的治療方法[4-5]。研究[6-7]表明，補充維生素D可增加骨質(zhì)疏松癥患者骨密度，預防骨折發(fā)生，促進腸道鈣的吸收，改善骨代謝異常，促進骨形成。目前，臨床上已將骨化三醇應用于骨質(zhì)疏松癥患者的治療中且效果理想[8]。雙磷酸鹽與骨具有較高的親和力，可抑制破骨細胞溶解或者破壞骨小梁，具有減少骨吸收、減輕由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥、腫瘤所致的溶骨性病變以及緩解疼痛等作用[9]。雙磷酸鹽類藥物可阻斷破骨細胞增加，改善骨代謝，提高骨密度，最終改善骨質(zhì)疏松癥狀[10]。雙磷酸鹽類藥物包括阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉等，其中阿侖膦酸鈉可減輕和預防骨質(zhì)疏松[11]。伊班膦酸鈉屬于第3代雙磷酸鹽類藥物，可抑制破骨細胞活性，促進其凋亡，改善骨代謝異常[12]。本研究結(jié)果顯示，雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合骨化三醇可在一定程度上提高乳腺癌內(nèi)分泌治療所引起的骨質(zhì)疏松患者骨密度，改善患者關(guān)節(jié)痛等癥狀，其中以第3代雙磷酸鹽類藥物伊班膦酸鈉效果最為理想。

骨是一種具有新陳代謝功能的活組織，是成骨細胞生成、破骨細胞吸收舊骨的骨轉(zhuǎn)換過程，在此過程中骨代謝生化指標具有重要的調(diào)節(jié)意義[13]。BALP、BGP、PINP、TRACP為臨床上較為常用的評價骨代謝的指標，在骨類疾病發(fā)生后其水平升高[14-15]。本研究顯示，雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合骨化三醇可提高患者骨密度，改善骨代謝，以伊班膦酸鈉效果最為理想。研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)相關(guān)，擁有較多的共同調(diào)節(jié)因子，包括IL-6、IL-10、TGF-β1、TNF-α等，與破骨細胞增殖、分化等生物學過程相關(guān)。骨質(zhì)疏松發(fā)生后IL-6、TNF-α水平升高，而IL-10、TGF-β1水平降低[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合骨化三醇可改善免疫細胞因子異常表達，改善骨骼系統(tǒng)異常，以第3代雙磷酸鹽類藥物伊班膦酸鈉效果最為理想。

綜上所述，雙磷酸鹽類藥物聯(lián)合骨化三醇可顯著改善乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨質(zhì)疏松癥患者的免疫功能，改善骨代謝異常，提高骨密度，其中以雙磷酸鹽類藥物伊班膦酸鈉效果最為理想。