急性腦梗死腦微出血發(fā)生的危險(xiǎn)因素及西洛他唑治療作用分析

腦微出血是神經(jīng)內(nèi)科中較常見(jiàn)的疾病，主要是由于腦內(nèi)微小血管病變所致的以微量出血為主要表現(xiàn)的一類(lèi)腦實(shí)質(zhì)亞臨床損傷，在缺血性腦卒中或出血性腦卒中病人中，腦微出血患病率分別為35%～71%、50%～80%，且有逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]，該病是導(dǎo)致腦梗死病人繼發(fā)性腦出血的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)后有不良影響。目前，針對(duì)該病的確切危險(xiǎn)因素仍不明確，只有部分研究指出其發(fā)生多見(jiàn)于高齡、高血壓、心臟疾病等病人中[2-3]。積極了解該病發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)防治疾病十分關(guān)鍵。

臨床上對(duì)于急性腦梗死的治療多采取抗栓為主，其中常用阿司匹林，但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，部分病人在接受阿司匹林治療后有一定再出血風(fēng)險(xiǎn)，且隨著劑量的增加，發(fā)生率越高。西洛他唑是一種抗血小板抑制劑，與阿司匹林的作用機(jī)制不同，主要是通過(guò)對(duì)血小板和血管平滑肌內(nèi)的磷酸二酯酶活性產(chǎn)生抑制作用，從而發(fā)揮抗血小板聚集、擴(kuò)張血管等作用[4]。國(guó)外有報(bào)道顯示，西洛他唑在延緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展上優(yōu)于阿司匹林，更有助于治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[5]。但我國(guó)關(guān)于西洛他唑治療急性腦梗死腦微出血病人的相關(guān)研究仍較少。因此，本研究分析急性腦梗死病人發(fā)生腦微出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素比較，阿司匹林和西洛他唑的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院2015年1月—2019年9月接診的100例急性腦梗死腦微出血病人為腦微出血組，選擇同期接診的100例急性腦梗死無(wú)腦微出血病人為無(wú)腦微出血組。腦微出血診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)病人進(jìn)行MR序列平掃，包括T1、T2加權(quán)像(T1WI、T2WI)、T2、FLAIR和敏感加權(quán)成像(SWI)，并進(jìn)行序列掃描(掃描參數(shù)：TE 20 ms，TR 55 ms，矩陣448×168，1次激勵(lì)次數(shù)，3D成像，層厚為2 mm，翻轉(zhuǎn)角度為20)；對(duì)SWI的相位圖、融合圖、幅度圖和最大謎底投影圖上的信息進(jìn)行影像學(xué)分析。腦微出血判定標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)果顯示為質(zhì)地均勻、圓形且邊緣清晰、半徑1.0～2.5 mm內(nèi)，有低信號(hào)缺失表現(xiàn)，周邊無(wú)水腫，并結(jié)合頭顱CT、相位圖等排除蒼白球區(qū)兩端對(duì)稱(chēng)性的低信號(hào)區(qū)和腦動(dòng)脈橫斷面流空影。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]，并經(jīng)過(guò)頭顱CT、MRI等檢查得以確診；②首次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間≤72 h；③臨床資料完整；④病人及家屬知情同意本研究?jī)?nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②合并血液系統(tǒng)疾病、活動(dòng)性出血的病人；③合并惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性功能障礙等疾??；④近期有重大腦外傷、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；⑤既往有外傷性彌漫性軸索損傷；⑥具有腦淀粉樣血管病癥狀；⑦中途失訪。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 治療方法 通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將腦微出血病人再分為治療A組和治療B組，每組50例。兩組均給予常規(guī)治療，發(fā)病至入院時(shí)間<6 h的病人給予阿替普酶溶栓治療，并積極改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡，控制血壓、血糖等。治療A組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予阿司匹林(規(guī)格100 mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)口服，每次100 mg，每日1次；治療B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予西洛他唑片(規(guī)格50 mg，浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960014)口服，每次100 mg，每日2次。兩組病人均連續(xù)治療14 d。溶栓病人在溶栓結(jié)束后無(wú)出血情況則開(kāi)始服用，未溶栓病人入院后則開(kāi)始服用[治療A組27例接受溶栓，治療B組25例，兩組溶栓率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.160，P=0.689)]。

1.3 觀察指標(biāo) 入院后，收集腦微出血組、無(wú)腦微出血組病人一般資料，包括性別、年齡、平均動(dòng)脈壓、血糖、尿酸水平、心房顫動(dòng)、心力衰竭、高血壓、糖尿病等情況。

1.4 療效評(píng)定

1.4.1 腦微出血療效評(píng)定 治療14 d后，記錄腦微出血組病人的臨床療效[7]，根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分變化進(jìn)行評(píng)價(jià)，治愈：NIHSS評(píng)分減少≥90%，病殘0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少46%～89%，病殘1～3級(jí)；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少19%～45%；無(wú)效：未滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分 記錄兩組治療前后NIHSS評(píng)分變化。

1.4.3 腦梗死后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率[8]治療結(jié)束14 d后，次日對(duì)頭顱CT、MRI影像學(xué)進(jìn)行復(fù)查。病人取仰臥位，頭顱CT檢查使用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Light Speed 16層CT機(jī)；MRI檢查選擇美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Signa-HDX 3.0T磁共振儀。頭顱CT檢查顯示存在出血，呈線狀和不規(guī)則性的斑塊狀出血，出血病灶呈高密度影像。梗死病灶呈低密度影像，MRI檢查顯示結(jié)果為不規(guī)則、線狀并沿著腦回走形，梗死病灶T1加權(quán)圖像為低信號(hào)，T2加權(quán)圖像為高信號(hào)，出血病灶圖像中，超急性期、急性期顯示結(jié)果表現(xiàn)為以T1、T2、FLAIR均為低信號(hào)，亞急性期顯示結(jié)果表現(xiàn)為T(mén)1、T2、FLAIR均為高信號(hào)，慢性期顯示結(jié)果表現(xiàn)為T(mén)1低信號(hào)，T2、FLAIR高信號(hào)，且病人出現(xiàn)由于出血所致的神經(jīng)癥狀加重表現(xiàn)，則判定為腦梗死后出血轉(zhuǎn)化。

1.4.4 改良Rankin量表(mRS)評(píng)分[8]治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)，0級(jí)：無(wú)癥狀；1級(jí)：有神經(jīng)損傷癥狀但無(wú)功能障礙，工作及生活均可正常完成；2級(jí)：輕度殘疾，但日常生活無(wú)需他人協(xié)助也可完成；3級(jí)：中度殘疾、可獨(dú)立行走，但日常生活需他人協(xié)助；4級(jí)：中重度殘疾、無(wú)法獨(dú)立行走，日常生活需要他人協(xié)助；5級(jí)：重度殘疾、臥床癱瘓、出現(xiàn)大小便失禁，其中0分～2分表示預(yù)后良好。

1.4.5 日常生活能力評(píng)定 于治療前及治療后3個(gè)月采用Barthel指數(shù)(BI)[8]評(píng)分評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容10個(gè)項(xiàng)目，滿(mǎn)分100分，分值越高提示日常生活能力情況越好。

1.5 安全性觀察 對(duì)所有急性腦梗死腦微出血病人進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，隨訪截至日期為2020年2月29日，記錄不良心血管發(fā)生事件，包括再發(fā)腦梗死、腦出血、缺血性心臟病及死亡率。

2 結(jié) 果

2.1 腦微出血組和無(wú)腦微出血組基線資料比較 腦微出血組和無(wú)腦微出血組性別、年齡、血糖水平及心房顫動(dòng)、糖尿病發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腦微出血組平均動(dòng)脈壓、尿酸水平及心力衰竭、高血壓發(fā)生率均高于無(wú)腦微出血組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 腦微出血組和無(wú)腦微出血組基線資料比較

2.2 急性腦梗死腦微出血危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析 將是否發(fā)生腦微出血作為因變量，將平均動(dòng)脈壓、尿酸水平和心力衰竭、高血壓發(fā)生率作為自變量，經(jīng)Logistic回歸分析顯示，平均動(dòng)脈壓、尿酸水平、心力衰竭、高血壓是急性腦梗死病人發(fā)生腦微出血的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 急性腦梗死腦微出血危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

2.3 腦微出血病人臨床療效比較 治療14 d后，治療A組、治療B組臨床療效總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 腦微出血病人臨床療效比較 單位：例(%)

2.4 腦微出血病人NIHSS評(píng)分、出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率比較 治療A組、治療B組治療后NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療B組出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率低于治療A組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 腦微出血病人NIHSS評(píng)分、出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率比較

2.5 腦微出血病人mRS評(píng)分分級(jí)比較 治療3個(gè)月后，治療B組預(yù)后良好率高于治療A組(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 腦微出血病人mRS評(píng)分分級(jí)比較 單位：例(%)

2.6 腦微出血病人BI評(píng)分比較 與治療前相比，兩組治療后3個(gè)月BI評(píng)分均明顯升高，且治療B組BI評(píng)分高于治療A組(P<0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 腦微出血病人BI評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.7 腦微出血病人不良心血管事件發(fā)生率比較 隨訪6個(gè)月結(jié)果顯示，治療B組不良心血管事件發(fā)生率低于治療A組(P<0.05)。詳見(jiàn)表7。

表7 腦微出血病人不良心血管事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

急性腦梗死容易繼發(fā)腦微出血，增加病人死亡風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道指出，在既往有缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的病人中，腦微出血發(fā)生可明顯增加后期發(fā)生腦出血風(fēng)險(xiǎn)，且腦出血病灶增加降低溶栓治療后3～6個(gè)月預(yù)后，對(duì)病人的生命安全造成不良影響[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，平均動(dòng)脈壓、尿酸水平、心力衰竭、高血壓均是急性腦梗死病人發(fā)生腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓是腦微出血的重要危險(xiǎn)因素[11]，主要發(fā)生機(jī)制是由于在長(zhǎng)期高血壓的影響下，顱內(nèi)小血管會(huì)出現(xiàn)玻璃樣變，纖維組織取代血管平滑肌，增加血管破裂出血率，誘發(fā)腦微出血。尿酸具有增加促氧化劑物質(zhì)作用，隨著尿酸水平的增加，尿酸晶體析出并在血管壁進(jìn)行吸附，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮功能，且尿酸還具有增加血管通透性的作用，同樣容易誘發(fā)腦出血。此外，隨著急性腦梗死動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展、血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增生等原因，可增加心肌耗氧量，而心肌耗氧量的增加可進(jìn)一步增加外周血管阻力，損傷血管內(nèi)皮功能，因此，在心力衰竭病人中也增加了腦微出血的發(fā)生率。上述因素通過(guò)綜合作用，將血液成分轉(zhuǎn)移到血管周?chē)M織和腦實(shí)質(zhì)部位，形成腦微出血。

高齡是腦微出血的重要發(fā)病危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增加，機(jī)體器官功能衰退，出現(xiàn)血管硬化、彈性不足等現(xiàn)象，小血管極易發(fā)生缺血性改變，也容易導(dǎo)致腦微出血發(fā)生率的增加[12-13]。但本研究中年齡不是急性腦梗死病人發(fā)生腦微出血危險(xiǎn)因素，考慮與本研究中所納入人群年齡均較高相關(guān)，導(dǎo)致本研究結(jié)論和既往研究出現(xiàn)偏倚。

在急性腦梗死腦微出血病人的治療中，出血轉(zhuǎn)化是一種嚴(yán)重并發(fā)癥，其機(jī)制多由于內(nèi)源性纖維蛋白溶解機(jī)制或各類(lèi)溶栓治療所致的栓子溶解，導(dǎo)致血液由缺氧損傷的血管壁滲出相關(guān)[14]。且在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，和無(wú)腦微出血的病人相比，急性腦梗死腦微出血病人具有更高的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，因此，在抗血小板聚集藥物的選擇上需更加慎重。西洛他唑也是一種抗血小板藥物，其選擇性可逆地作用于磷酸二酯酶3(PDE3)受體，并通過(guò)降解滅活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度降低，起到有效抗血小板聚集、保護(hù)內(nèi)皮功能等效果[15]。徐達(dá)等[16]報(bào)道的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與阿司匹林相比，西洛他唑有助于降低腔隙性梗死病人腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，亦具有腦保護(hù)效果。

本研究結(jié)果顯示，治療A組和治療B組在神經(jīng)功能的恢復(fù)情況效果相近，但腦梗死后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率使用西洛他唑病人更低。趙金華[17]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林和西洛他唑?qū)毙阅X梗死大鼠的腦保護(hù)作用相同，但西洛他唑具有更小的出血副作用。西洛他唑在促進(jìn)急性腦梗死腦微出血病人神經(jīng)功能恢復(fù)同時(shí)，安全性方面較阿司匹林更好。本研究隨訪結(jié)果顯示，在治療后3個(gè)月時(shí)，使用西洛他唑治療的病人預(yù)后良好率更高，且BI評(píng)分也更高，再發(fā)腦梗死、腦出血、缺血性心臟病及死亡的發(fā)生率明顯低于使用阿司匹林病人，考慮和西洛他唑在減少腦梗死出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，可減少對(duì)血管的損傷，有助于預(yù)后改善，促進(jìn)了日常生活能力的恢復(fù)。但需注意的是，對(duì)于有淀粉樣血管疾病癥狀的急性腦梗死病人極易出現(xiàn)腦微出血風(fēng)險(xiǎn)，是不適宜進(jìn)行抗栓治療的，本研究中已排除此類(lèi)病人，但在今后的臨床治療中仍需根據(jù)病人個(gè)體情況采取針對(duì)性治療措施，以期得到更佳的治療效果。

本研究不足之處：未對(duì)比溶栓治療對(duì)急性腦梗死腦微出病人預(yù)后是否有影響，也未觀察無(wú)腦微出血病人使用西洛他唑及阿司匹林的療效差異，今后也將開(kāi)展更高質(zhì)量的研究進(jìn)行深入探討。

綜上所述，高血壓、高尿酸、心力衰竭是急性腦梗死病人腦微出血的重要危險(xiǎn)因素，與阿司匹林相比，西洛他唑在減少腦梗死后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)上更具有優(yōu)勢(shì)，且有助于改善預(yù)后。