肝癌外科治療理念的革新與挑戰(zhàn)

肖亮，周樂杜

（中南大學湘雅醫(yī)院普外肝臟外科，湖南長沙410008）

原發(fā)性肝癌是嚴重威脅我國人民健康和生命的主要癌癥之一，其中3/4 以上的病例為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（以下簡稱肝癌）[1]。2020年，肝癌高居我國惡性腫瘤發(fā)病率第5 位，病死率第2 位[2]?！丁敖】抵袊?030”規(guī)劃綱要》提出：到2030年，總體癌癥5年生存率提高15%。為實現(xiàn)這一目標，肝癌防治領域還有大量的工作需要開展。根治性切除手術或肝移植是肝癌患者獲得長期生存的最有效方法。但學術界對于采用何種手術方式（腹腔鏡還是開放手術，解剖性還是非解剖性切除）仍有爭議。另外，隨著近年來多種靶向和免疫藥物的問世，肝癌的新輔助治療，轉化/降期治療，術后輔助治療，無疾病證據(jù)（no evidence of disease，NED）狀態(tài)這些概念被逐步提及并引起重視，為改善肝癌患者的長期預后帶來了新的希望。國內(nèi)各臨床中心也有不少術前轉化治療成功的案例報道，國內(nèi)外也有多項肝癌的輔助治療臨床研究正在積極開展之中。本文聚焦目前肝癌外科治療理念的革新與挑戰(zhàn)，以期為肝癌的臨床研究提供思路與參考。

1 腹腔鏡還是開放肝切除？

自1991年腹腔鏡肝切除手術（laparoscopic hepatectomy，LH）問世以來[3]，經(jīng)過30年的發(fā)展，LH 的安全性和有效性已經(jīng)得到廣泛驗證[4-7]。相對于傳統(tǒng)的開放手術，LH 具有切口小，手術創(chuàng)傷小，出血量少，恢復快，術后并發(fā)癥少，住院時間短等優(yōu)點[8]。我國的LH 發(fā)展迅速，已經(jīng)成為世界腹腔鏡肝臟外科的領跑者之一。董家鴻院士主編的《腹腔鏡肝切除術治療肝細胞癌中國專家共識（2020 版）》[9]推薦對于直徑不超過5 cm 的肝癌，首選LH；對于5～10 cm 甚至更大的肝癌，經(jīng)嚴格病例選擇后在有經(jīng)驗的醫(yī)療中心也可開展LH，有相當?shù)哪[瘤學效果，且具有近期療效優(yōu)勢。

但是，LH 的實施策略完全不同于傳統(tǒng)的開放手術，后者常在術中通過雙手的觸摸協(xié)助定位腫塊，方便確定或更改手術范圍，且在緊急情況下，開放手術止血更為快捷、方便；而LH 缺少雙手對腫塊的直接觸感，術中不便臨時更改手術方案（特別是在腫塊位置深，未突出肝臟表面時）。這就要求在術前制定好手術規(guī)劃。筆者推薦術前經(jīng)過細致的三維影像學評估，事先計劃好需要離斷哪幾根血管，形成什么手術切面，才能達到既能完整切除荷瘤肝組織，又能在生理上最大限度保證有效的（即流入、流出道完整）剩余肝組織的目的[9]，術中按此規(guī)劃實施“定制的手術”。有時為了保證安全的腫瘤學切緣，LH 還必須借助術中超聲或熒光腹腔鏡定位腫塊，這也對手術器械提出了更高的要求，制約了其在基層醫(yī)院開展。另外，LH 的手術難度高于開腹手術，需要較長的學習曲線，而在這一過程中，由于經(jīng)驗的欠缺，可能會發(fā)生腫塊切緣不夠，影響手術效果的情況發(fā)生。以上這些LH 的局限性，也是被不少醫(yī)生，特別是習慣開放肝切除的醫(yī)生所詬病之處。然而，我們必須預見到，微創(chuàng)手術是大勢所趨，不可阻擋，它不僅是醫(yī)生對自身手術技術的更高要求，也是患者對醫(yī)療質(zhì)量的更高要求。手術技術上的缺陷不難彌補，治療理念上的轉變才是最難，也是最為關鍵的。以上提到的這些LH 的局限性可以通過循序漸進的手術訓練，術前審慎選擇病例和規(guī)劃手術方案，術中認真細致地手術操作克服。但必須在保證患者安全的前提下，充分評估手術難度，由有經(jīng)驗的醫(yī)師開展[9]。

2 解剖性還是非解剖性肝切除？

按照幕內(nèi)雅敏教授的觀點，解剖性切除（anatomic resection，AR）是指系統(tǒng)性地沿門靜脈將一個肝段及其所屬門靜脈分支支配的區(qū)域連同動脈等一并切除，包括肝葉，肝段和亞肝段的切除。具體包括4 個步驟：⑴通過血流阻斷或染色法標記肝表面的肝段邊界；⑵超聲引導下以該肝段標志性靜脈為邊界進行肝實質(zhì)離斷；⑶肝斷面暴露具有重要意義的肝靜脈；⑷肝蒂根部附近結扎Glisson 系統(tǒng)[9]。非解剖性切除（nonanatomic resection，NAR）是指切除腫瘤及其周邊一定距離內(nèi)的肝組織，不考慮肝葉肝段的肝切除。

通常，能否實施肝臟手術，主要取決于3 個方面：患者的全身情況，肝功能情況和腫瘤情況。且對于伴有肝硬化的患者，殘肝體積至少要在40%以上（對無肝硬化患者，可放寬到30%）。這是因為剩余肝臟越少，術后發(fā)生肝衰的風險就越大。因此，外科醫(yī)生在不知不覺中會多保留一些非腫瘤肝組織，做腫塊的局部切除，也即NAR。這在保證患者術后順利恢復的同時，也帶來了腫瘤切緣不足的風險。另外一個支持AR 的原因是肝癌常伴有微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）,它是顯微鏡下在內(nèi)皮細胞襯覆的血管腔內(nèi)的癌細胞巢團。MVI 可分為M0、M1（不超過5 個MVI，或MVI 發(fā)生于近癌旁肝組織區(qū)域/≤1 cm）和M2，其中，M2（>5 個MVI，或MVI 發(fā)生于遠癌旁肝組織區(qū)域/>1 cm）為肝癌早期復發(fā)的高危因素[10]。由此可見，即使行切緣>1 cm 的寬切緣NAR，也有可能沒有完全清除MVI，從而留下術后早期復發(fā)的隱患。AR 理論上切除了更多的肝組織，能夠在最大程度上減少MVI 的殘留，其腫瘤學效果將優(yōu)于NAR[11]。但是，MVI 是術后的病理診斷，難以在術前指導制定手術方案。近年來，術前MVI 的預測方法已經(jīng)成為該領域的研究熱點[12-15]。筆者研究發(fā)現(xiàn)，術前ctDNA 可以有效預測MVI 的發(fā)生風險[16]，這類患者采用AR 似乎更為合理[11,16]。其他研究者發(fā)現(xiàn)，術前AFP 高、腫塊數(shù)目多、直徑大[17]、邊界不光滑、鑲嵌結構等影像學特點也與MVI 正相關[14,18]。因此在肝功能和殘肝體積足夠的情況下，針對這些有高危因素的患者，推薦行AR，以獲得更安全的腫瘤學切緣。

但是，如果腫瘤的位置臨近需要保留的大血管，即使行AR，也可能是窄切緣的手術，腫瘤學效果可能和NAR 相當。這類患者可考慮從先行術前新輔助治療，待腫塊縮小或降期后手術。另外，對于這種情況，還有一個值得思考的問題是，如果在NAR 后采用術后輔助治療（術區(qū)放療或靶向、免疫藥物）預防腫瘤復發(fā)，是否可達到和先降期治療后再行AR 相當?shù)男Ч?？也就是說在靶向免疫時代，AR 是否仍為首選？哪種處理方案更優(yōu)？這些問題還有待進一步臨床研究的驗證。筆者所在中心及東方肝膽外科醫(yī)院、中山大學第一附屬醫(yī)院的回顧性研究均表明：術后病理證實MVI 的患者服用索拉菲尼或聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）[19-21]可有效延長無瘤生存期和總生存期，初步揭示了對合并MVI 的肝癌患者行術后輔助治療的價值。

3 肝癌的輔助治療

對于有高復發(fā)風險（CRS 評分3～5 分）的初始可切除肝轉移性結直腸癌，圍手術期輔助化療的價值已被認可[22-23]，因其能提高手術根治性切除率[24]，改善患者預后。但是，由于傳統(tǒng)靜脈化療效果欠佳，肝癌輔助治療的地位不高，長期以來局限于圍手術期的護肝治療、抗病毒治療、TACE治療和中醫(yī)藥治療。

隨著近年來多種靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，對肝動脈灌注化療（HAIC）和術前癌栓放療的再認識，為肝癌的圍手術期輔助治療打開了嶄新的局面。具體而言，肝癌的輔助治療可分為新輔助治療，轉化治療/降期治療以及術后輔助治療。新輔助治療是指對于初始可切除的肝癌患者，但可能存在術后較高復發(fā)風險，術前采用一段時間的局部或系統(tǒng)治療再行手術治療，以期改善預后。轉化治療是對初始不可切除或交界性可切除的患者實施術前治療，達到可手術條件時再予切除[25]。降期治療也屬于術前治療，但轉化治療不等同于降期治療，比如CNLCIIIa 期肝癌（合并門靜脈癌栓VP3/4）經(jīng)治療后門靜脈癌栓退縮至分支（VP1/2），雖然沒有降期，但已達到轉化切除目的；同樣一些肝癌患者經(jīng)術前治療后雖然成功降期（例如腫瘤從IIIa 期降到IIb 期），但可能因肝功能欠佳或殘肝體積不夠，仍達不到手術條件，無法手術切除，轉化治療失敗。

對于初始可切除的肝癌，目前不少研究探索了新輔助治療的價值。2020年ASCO 報道（未發(fā)表數(shù)據(jù)）一項新輔助治療的研究，入組可切除的肝癌患者30 例，術前使用3 周期的納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗或納武利尤單抗單藥治療，術后發(fā)現(xiàn)病理完全緩解（pCR）率達24%（聯(lián)合組3 例，單藥組2 例），主要病理緩解率達16%（聯(lián)合組2 例，單藥組1 例），沒有導致手術推遲或取消的毒性反應發(fā)生。該研究整體40%的病理緩解率為免疫治療在可切除肝癌中的新輔助治療奠定了基礎。2021年ASCO 報道一項國內(nèi)的III 期隨機對照臨床試驗，發(fā)現(xiàn)新輔助FOLFOX 方案HAIC 可改善超出米蘭標準的BCLC A/B 期患者的預后，HAIC 組99 例患者的客觀緩解率（ORR）63.6%，疾病控制率（DCR）96.0%，88 例（88.9%）患者行肝切除術。HAIC 組患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）均顯著優(yōu)于單純手術組，而且術前HAIC 能降低MVI 的發(fā)生[26]。另一項國內(nèi)的前瞻性單臂II 期研究發(fā)現(xiàn)，18 例卡瑞麗珠單抗（200 mg，1 次/2 周×3 個周期）聯(lián)合阿帕替尼（250 mg，1 次/d×21 d）用于可切除肝癌術前治療后ORR 為16.7%（RECIST v1.1）和44.4%（mRECIST），1 例疾病進展；17 例接受手術，其中5 例達到主要病理緩解，1 例達到pCR，安全性可控。中位隨訪5.7（0.7～9.0）個月，中位無復發(fā)生存期（RFS）未達到[27]。這些振奮人心的研究結果可能改寫將來可切除肝癌的治療模式。

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》[10]提出，對于不可切除肝癌，術前TACE 和放療有可能使腫瘤降期從而得到手術的機會，從而開啟了轉化治療研究的大門。2021年6月，樊嘉院士主編的《肝癌轉化治療中國專家共識》[25]發(fā)布，將技術上不可切除的CNLC Ia、Ib、IIa 期肝癌和腫瘤學不可切除的IIb、IIIa 期肝癌定義為交界性可切除肝癌，鼓勵積極探索術前轉化治療，以期改善患者預后。而對于技術上不可切除的IIb、IIIa 期患者，提出積極的系統(tǒng)+局部治療，也可能使部分患者獲得手術機會。筆者中心也有不少IIb、IIIa 患者經(jīng)過積極的術前轉化治療后，腫瘤縮小/降期達到手術條件，從而接受了根治性手術，甚至有幾例達到pCR（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。

術后輔助治療是對有復發(fā)因素的患者實施的治療，以降低腫瘤復發(fā)風險，延長生存期。例如傳統(tǒng)的抗乙肝病毒治療和槐爾顆粒[10,28]。復旦大學中山醫(yī)院進行的一項開放性、隨機對照III 期研究，納入280 例具有中危（單個腫瘤>5 cm 且無MVI）、高危（單個腫瘤合并微血管侵犯或多發(fā)腫瘤）復發(fā)風險的乙肝相關肝癌患者。隨機分為術后輔助TACE 組（n=140）和對照組（n=140）。術后TACE治療的患者3年OS（85.2%vs.77.4%，P=0.04）和RFS（56%vs.42.1%，P=0.01）顯著高于對照組[29]。另一項回顧性研究納入2005年5月—2010年5月接受根治性肝切除術的85 例肝癌患者。其中42 例在根治性肝切除術后接受了2 次HAIC（5-氟尿嘧啶1 000 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2和絲裂霉素-C 6 mg/m2），43 例僅接受根治性肝切除術（對照組）。HAIC 組OS 和RFS 顯著高于對照組[30]。LANCE 研究（未發(fā)表數(shù)據(jù)）前瞻性納入根治術后高危復發(fā)肝癌患者（大血管或膽管侵犯/腫瘤破裂或浸潤鄰近器官/II 級MVI 且合并以下中任何一項：腫瘤數(shù)目≥3 個、腫瘤最大徑≥8 cm、腫瘤邊緣不清晰或無完整包膜），發(fā)現(xiàn)侖伐替尼+TACE 治療組的中位DFS為12.0 個月，較單純TACE 組顯著延長（8.0 個月，P=0.035 9）。目前，還有多項免疫單藥或靶向免疫聯(lián)合治療用于肝癌術后輔助治療的研究正在開展中，期待有讓人振奮的結果出現(xiàn)。

但是，肝癌的輔助治療有以下問題值得進一步探討：⑴術前如何準確篩選/預測輔助治療最適合/收益最大的患者，避免無效用藥及加重患者經(jīng)濟負擔，甚至喪失手術機會？⑵哪種輔助治療方案轉化效果最佳，對患者全身及肝功能、手術操作影響最小？⑶術前輔助治療最佳的療程是多久？⑷對于IIb、IIIa 期交界性可切除肝癌，先行轉化治療再手術還是先手術再加上輔助治療，哪一種方案的長期效果更好？⑸如何避免積極的術后輔助治療，造成嚴重的全身或者肝臟不良反應，從而降低肝癌復發(fā)后的再次手術或者局部治療的安全性，甚至失去再次治療機會？⑹術后輔助靶向、免疫治療后腫瘤復發(fā)，是否會縮窄復發(fā)腫瘤用藥的選擇范圍？⑺術后輔助治療的終止時間沒有高級別循證醫(yī)學證據(jù)指導，短期用藥后停藥是否引起腫瘤復發(fā)？這些都是未來的探索方向。

4 NED狀態(tài)

NED 是指腫瘤患者通過治療后，使用現(xiàn)有檢測方法未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留的跡象，表示現(xiàn)階段可發(fā)現(xiàn)的腫瘤已經(jīng)從患者體內(nèi)完全清除，與完全緩解同義。這個概念最初于2016年ESMO 轉移性結直腸癌共識指南[24]中提出，《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（2018 版）》[31]將腸癌肝轉移的治療目標由R0切除轉變?yōu)镹ED。這一狀態(tài)的持續(xù)維持，被認為可轉化為患者的生存獲益。

目前，基于肝癌輔助治療展現(xiàn)的良好療效，有學者將NED 的理念移植到肝癌的治療中，這將在一定程度上改變肝癌的治療策略，采取更為積極的外科處理。例如：對于CNLC IIb 期的患者，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》[10]推薦優(yōu)選TACE 治療，但在NED 治療理念的指導下，外科醫(yī)生可以通過多種手段，如手術結合射頻消融甚至放療，先將所有肝內(nèi)病灶完全清除，然后輔以術后治療以維持NED 狀態(tài)；對于CNLC IIIa 期甚至是有肝外轉移（肺部或腹腔種植轉移，全身多處淋巴結轉移）的IIIb 期患者，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》[10]將TACE 和系統(tǒng)治療放在前兩位推薦，手術放在第三位或不做推薦。但在NED 的治療理念指導下，也可考慮積極的術前治療，再加上外科處理，將患者體內(nèi)所有影像學可見病灶完全清除，然后輔以術后治療以盡量維持NED 狀態(tài)（圖1）。只要NED 狀態(tài)持續(xù)的時間足夠久，就可能轉化為患者的生存獲益。

圖1 基于NED的肝癌治療策略路線圖技術可切，技術不可切，潛在可切，新輔助治療，轉化治療等概念同《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》[25]；中、高危復發(fā)因素：有MVI或多發(fā)腫瘤或腫瘤直徑≥5 cm[19-21,29]Figure 1 Flow diagram NED-based treatment strategy for liver canerConcepts of technically resectable,technical unresect‐able,potentially resectable and conversion therapy are same as those in Chinese expert consensus on conversion therapy in hepatocellular carcinoma(2021 edition)[25];intermediate and high-risk of recurrence:presence of MVI or multiple tumors or diameter of tumor ≥5 cm[19-21,29]

當然，以上基于NED 的治療策略還只是猜測，其基礎是肝癌輔助治療手段的進步，它可能進一步拓展外科治療的適應證。它的實施有賴于各中心多學科診療團隊的討論制定“個體化”的治療方案，其合理性更需要大樣本、多中心、前瞻性的III 期臨床研究的證實。肝癌的NED 狀態(tài)維持預計將在未來幾年內(nèi)成為研究熱點。

5 肝癌肝移植適用人群的擴展

國際上經(jīng)典的肝癌肝移植適應證有Milan 標準（單個腫瘤直徑不超過5 cm，或腫瘤數(shù)目不超過3 個，最大直徑不超過3 cm；不伴有血管及淋巴結的侵犯），UCSF 標準（單個腫瘤直徑不超過6.5 cm，或腫瘤數(shù)目不超過3 個，最大直徑不超過4.5 cm，總的腫瘤直徑不超過8 cm；不伴有血管及淋巴結的侵犯）。我國專家經(jīng)過潛心研究，提出了更適合中國國情的杭州標準（腫瘤直徑≤8 cm，或腫瘤直徑>8 cm 且術前血清甲胎蛋白≤400 ng/mL 及腫瘤組織學分級為高、中分化；無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移）和上海復旦標準（單發(fā)腫瘤直徑≤9 cm，或多發(fā)腫瘤≤3 個，且最大腫瘤直徑≤5 cm，全部腫瘤直徑總和≤9 cm，無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移）[32]，弱化了腫瘤大小的限制，擴大了肝癌肝移植的適用人群。但以上標準都將肝癌的門靜脈或肝靜脈侵犯列為禁忌證，可以說，沒有大血管侵犯是肝癌肝移植的底線。但在靶向免疫時代，國內(nèi)不少學者通過積極術前轉化治療，如靶向藥物聯(lián)合PD-1 單抗、HAIC 及放療等手段，待癌栓消除，腫瘤縮小降期達到前述標準后再行肝移植，術后繼續(xù)使用靶向藥物預防腫瘤復發(fā)，也取得了不錯的近期效果，遠期效果仍在觀察中。肝癌局部及系統(tǒng)治療手段的進步，極大地擴展了肝癌肝移植的適用人群，甚至可能出現(xiàn)新的肝癌肝移植標準。這也將成為將來肝癌治療領域的一個研究熱點。

6 結 語

總之，隨著以靶向藥物及免疫檢查點抑制劑為代表的新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，隨著對傳統(tǒng)放療和HAIC 治療的再認識。肝癌的外科治療手段與策略已經(jīng)悄然發(fā)生了巨大的轉變。隨著NED 概念的提出，肝癌的治療理念越來越向肝轉移性結直腸癌的治療策略靠攏，即期望通過圍手術期積極的輔助治療使得肝癌患者達到并維持NED 的狀態(tài)，最終使患者取得生存獲益。肝臟外科醫(yī)師再也不能單純依靠一把手術刀孤軍奮戰(zhàn)，而要積極地完成從“開刀匠”向腫瘤外科醫(yī)師的轉變，以適應新形勢的發(fā)展。將來有必要開展更多的多中心、前瞻性臨床研究，驗證最新療法的安全性和有效性，唯有如此，肝癌的療效才有望進一步提高，最終惠及病患。