糖尿病腎病進展性生物標志物的研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

張潤婕

南京雨花臺高中 江蘇 南京 210000

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，是導致終末期腎臟病的主要原因。DN生物標志物的檢測是預測疾病進展的重要方法，但其發(fā)病機制也涉及血流動力學、代謝紊亂、炎癥反應、氧化應激、遺傳及環(huán)境等多種因素，因此生物標志物加多，目前最常用的生物標志物的尿白蛋白尿和腎小球濾過率具有敏感性、特異性不足特點，因此從開發(fā)新型生物標志物有助于臨床對患者開展風險分層、分級管理和個體化治療，對改善預后效果具有重要意義[1]。本文對DN傳統(tǒng)生物標志物、進展性生物標志物進行綜述。

1 DKD進展的生物標志物研究現(xiàn)狀

1.1 尿微量白蛋白尿 尿微量白蛋白尿(u ACR)是目前DN主要診斷依據(jù)，具有檢查方便、快捷優(yōu)點，美國糖尿病學會糖尿病診療指南和中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南提出，尿白蛋白肌酊比值〉30 mg/g為尿白蛋白升高，在GFR正常的T2DM患者中，u ACR的增加能夠 反映腎小球的結(jié)構(gòu)改變，包括基底膜增厚和系膜增寬等，導致u ACR是發(fā)生腎臟終點事件的獨立危險因素，據(jù)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計，僅30%左右DM患者微量白蛋白尿呈持續(xù)進展狀態(tài)，少數(shù)可逆轉(zhuǎn)為正常，甚至正常白蛋白尿DM患者也會導致GFR下降、腎臟結(jié)構(gòu)異常。

1.2 eGFR GFR可預測ESRD發(fā)生、腎臟預后的關(guān)鍵指標，由于GFR測定方法較為繁瑣，不太適合臨床推廣，臨床主要采用eGFR代替，其中CKD―EPI、MDRD方程是準確性較高的計算公式，但在T2DM患者中，其計算公式均可能出現(xiàn)GFR低估情況。即使如此，并且臨床多項研究報道eGFR有效預測DN患者發(fā)生ESRD、心血管疾病和死亡情況，具有重要價值。

1.3 發(fā)病機制相關(guān)性的DN新型生物標志物 TNFa在預測DN病情進展方面具有一定的臨床轉(zhuǎn)化和應用價值，TNFa屬于一種與腎臟疾病進展有關(guān)的炎癥因子，其中包括TNFR1和TNFR2兩種受體，細胞外結(jié)構(gòu)域被裂解在血液中循環(huán)形成可溶性的TNFR，同時發(fā)現(xiàn)s TNFR的發(fā)現(xiàn)是DN進展性標志物中重要進展，據(jù)臨床T2DM患者隨訪中發(fā)現(xiàn)校正eGFR、尿白蛋白，尿MCP―1可以作為ESRD發(fā)生、死亡率中的危險因素，在炎癥中具有招募T淋巴細胞、單核細胞趨化因子的作用[2]。

1.4 腎小管損傷性標志物 近年研究發(fā)現(xiàn)，在急性腎損傷中開發(fā)的腎小管損傷標志物在評估DN進展中也具有作用，如腎損傷分子―1(KIM―1)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L―FABP)、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)等，其中KIM―1、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白證據(jù)較為充分，在T1DM患者中，低水平的尿KIM―1與微量白蛋白尿的消退呈平行關(guān)系，并且在進展期DN患者研究中發(fā)現(xiàn)血漿KIM―1水平是早期DN的2倍左右，因此可成為預測腎功能下降、ESRD發(fā)生的獨立危險因素；L―FABP是一種分子質(zhì)量為14000的蛋白，主要在肝臟和腎臟近端小管表達，并參與長鏈脂肪酸的代謝，進一步對T1DM和T2DM患者發(fā)現(xiàn)自近端小管的L―FABP尿排泄水平，有效預測并有助于監(jiān)測CKD的嚴重程度[3]。

1.5 系統(tǒng)生物學技術(shù)的新型DN生物標志物 系統(tǒng)生物學技術(shù)成為腎臟病學的發(fā)展注入新的動力。其中將基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學等多個層次多重要素結(jié)合后，實現(xiàn)全面性研究生物系統(tǒng)在復雜生理、病理狀態(tài)下的變化，有助于新型、有效生物標志物建立。①利用基因組學中的基因芯片技術(shù)對一個生物體所有基因進行集體表征和量化，以組學方式從全基因組視角同時觀測所有基因表達水平的改變，為更全面探詢分子機制及相互作用關(guān)系提供了可能；②轉(zhuǎn)錄組學分析可用于提供疾病發(fā)病機制的整體概況，從RNA水平研究細胞中基因轉(zhuǎn)錄的情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的學科，利于潛在生物標志物的發(fā)現(xiàn)炎癥因子與DN的進展；③蛋白組學是以蛋白質(zhì)組為研究對象，研究組織、細胞或生物體中的蛋白質(zhì)進行經(jīng)整合蛋白質(zhì)提取、分離、質(zhì)譜分析和生物信息學等技術(shù)，修飾功能與蛋白之間的相互作用，作為發(fā)現(xiàn)生物標志物的重要手段。采用蛋白組學方法對DN患者血漿進行分析發(fā)現(xiàn)，DN患者血漿前激肽釋放酶、補體因子C4B3和糖化絲氨酸蛋白酶抑制劑等升高，推測可能是DN潛在的生物標志物。

2 挑戰(zhàn)和展望

DN疾病進展原因較為復雜，多種因素可以影響疾病的預后，eGFR、微量尿白蛋白相關(guān)性不能作為預測微量尿白蛋白進展的有效證據(jù)，臨床逐漸開展基于DN發(fā)病機制的臨床研究描述DN生物標志物變化，此外經(jīng)基因組學、表觀遺傳學發(fā)現(xiàn)DM患者對DN易感性及疾病進展風險存在的遺傳因素。在未來不斷研究中應借助人工智能技術(shù)不斷發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)生物學中存在的多種危險基因，可通過對多中心大樣本隨訪隊列、多組學平臺、高通量篩選技術(shù)中開發(fā)綜合性、多維度DN進展臨床預測模型，進一步前瞻性炎癥多中心隊列，篩選出基于組學平臺的生物標志物，通過設(shè)置隨訪周期、評估疾病進展、預后及適宜的臨床觀察終點，構(gòu)建、優(yōu)化DN疾病進展的預測模型，有利于開發(fā)DN新型進展性生物標志物[4]。