BIND評(píng)分、B/A及AABR對(duì)新生兒急性膽紅素腦病預(yù)后不良的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

張瑞麗，徐發(fā)林，李文華

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 新生兒科，河南 鄭州 450052)

新生兒高膽紅素血癥非常普遍，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性膽紅素腦病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)或慢性膽紅素腦病[1]。膽紅素神經(jīng)毒性的發(fā)生與高水平的游離膽紅素透過(guò)血腦屏障沉積在腦內(nèi)，使神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)復(fù)雜的功能變化，引起細(xì)胞凋亡或壞死有關(guān)[2]。我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于膽紅素腦病的多中心研究[3]顯示，膽紅素腦病患兒的病死率為16.1%，42.2%的患兒遺留后遺癥。膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙(bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND)評(píng)分從精神狀態(tài)、肌張力、哭聲3個(gè)方面對(duì)ABE患兒進(jìn)行評(píng)分，得分越高，表示膽紅素神經(jīng)毒性越重[4]，然而對(duì)于ABE患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。血清總膽紅素與白蛋白比值(bilirubin-albumin ratio，B/A)與ABE的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]，自動(dòng)聽覺腦干誘發(fā)電位技術(shù)(automatic auditory brainstem response，AABR)可用于評(píng)估膽紅素毒性所致神經(jīng)后遺癥[6]。本研究不僅著重于單一指標(biāo)，還將通過(guò)ROC曲線綜合性評(píng)估BIND評(píng)分、B/A、AABR這3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)ABE患兒發(fā)生不良預(yù)后的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年1月至2019年12月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的ABE的患兒，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ABE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，包括①高膽紅素血癥，同時(shí)出現(xiàn)典型神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如昏睡、進(jìn)食差、肌張力增高/減低、易激惹、尖叫、角弓反張、抽搐、甚至死亡等；②頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)顯示特征性對(duì)稱性T1、T2加權(quán)圖像中的蒼白球高信號(hào)，符合①或②診斷即可成立；(2)胎齡≥35周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并染色體病，遺傳性或代謝性疾病等導(dǎo)致的先天性腦損傷；(2)合并化膿性腦膜炎、低血糖腦病，缺氧缺血性腦病、Ⅲ～Ⅳ級(jí)顱內(nèi)出血、腦軟化；(3)耳聾家族病史及耳源性聽力損傷；(4)臨床資料不完整。該研究獲得鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2020(095)]，患兒家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集及隨訪 收集資料包括患兒性別、出生體質(zhì)量、胎齡、分娩方式、入院體質(zhì)量、入院時(shí)BIND評(píng)分、是否存在ABO溶血、RH溶血、敗血癥，總膽紅素(serum total bilirubin，TSB)達(dá)峰值日齡等。入院后完善實(shí)驗(yàn)室檢查，記錄TSB峰值、血漿白蛋白(albumin, ALB)、B/A，出院前或換血后1周進(jìn)行頭顱MRI及AABR檢查，并記錄結(jié)果。T1加權(quán)蒼白球?qū)ΨQ性高信號(hào)為MRI異常，AABR儀器篩查聽覺功能，單耳/雙耳檢查未通過(guò)為AABR異常。每隔3個(gè)月定期隨訪1次，采用Bayley嬰幼兒發(fā)育量表(第2版)評(píng)估12個(gè)月月齡時(shí)患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，根據(jù)隨訪結(jié)果，分為預(yù)后正常組和預(yù)后不良組。不良預(yù)后包括死亡，或存活但遺留以下任一并發(fā)癥，包括腦癱、運(yùn)動(dòng)障礙、聽力喪失(需佩戴助聽器)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、牙釉質(zhì)發(fā)育不良。

1.2.2相關(guān)定義 (1)膽紅素腦病是膽紅素神經(jīng)毒性的慢性和永久性的臨床后遺癥；(2)BIND評(píng)分[7]，包括精神狀態(tài)、肌張力、哭聲3個(gè)方面進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)估，每個(gè)類別包括0～3分，總分0～9分，總分1～3分提示輕度ABE，4～6分提示中度ABE，7～9分提示重度ABE；(3)體質(zhì)量下降≥10%指入院體質(zhì)量比出生體質(zhì)量下降≥10%。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象特征5 a內(nèi)胎齡≥35周ABE患兒共126例，其中3例合并缺氧缺血性腦病，1例合并化膿性腦膜炎，2例臨床資料缺失，故納入120例ABE患兒，住院期間死亡4例。失訪11(9.2%)例，成功隨訪105(87.5%)例。7例院外死亡，故總有11(9.2%)例死亡。隨訪發(fā)現(xiàn)有26(21.7%)例有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中腦癱(cerebral palsy，CP)2例，聽力喪失5例，運(yùn)動(dòng)障礙4例，腦癱合并聽力喪失13例，運(yùn)動(dòng)障礙合并聽力喪失2例。故預(yù)后不良組共37(30.8%)例，預(yù)后正常組共72(60.0%)例。

2.2 兩組患兒臨床資料比較兩組患兒在胎齡、出生體質(zhì)量、性別、分娩方式、TSB達(dá)峰值日齡、MRI異常、ABO溶血、RH溶血、是否換血方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。預(yù)后不良組體質(zhì)量下降≥10%、AABR異常、敗血癥、TSB峰值、B/A、BIND評(píng)分明顯高于預(yù)后正常組(P<0.05)，預(yù)后不良組ALB明顯低于預(yù)后正常組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較

2.3 BIND評(píng)分、B/A、AABR及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)ABE不良預(yù)后的ROC曲線結(jié)果ROC曲線(圖1)表明，BIND評(píng)分、AABR 、B/A及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)ABE不良預(yù)后的ROC曲線下面積分別為0.883、0.753、0.869、0.925，均>0.7，提示均有預(yù)測(cè)價(jià)值，其中三者聯(lián)合預(yù)測(cè)不良預(yù)后的ROC曲線下面積最大，預(yù)測(cè)價(jià)值更高，見表2，在最佳臨界點(diǎn)上，對(duì)應(yīng)的敏感性和特異性分別為73.9%、92.7%，87%、63.6%，91.3%、78.2%，95.7%、87.3%，見表3。這表明BIND評(píng)分、B/A比AABR能夠更好地預(yù)測(cè)ABE不良預(yù)后，而3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)效果最好。

BIND為膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙；AABR為自動(dòng)聽覺腦干誘發(fā)電位技術(shù)；B/A為總膽紅素/白蛋白。

表2 BIND評(píng)分、B/A、AABR及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)ABE不良預(yù)后的曲線下面積比較

表3 BIND評(píng)分、B/A、AABR及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)ABE不良預(yù)后的參數(shù)分析

3 討論

ABE病死率高，可遺留嚴(yán)重神經(jīng)后遺癥，嚴(yán)重危害患兒生長(zhǎng)發(fā)育[9]。膽紅素腦病是高膽紅素血癥造成的嚴(yán)重的可預(yù)防的永久性腦損傷，即使是在擁有先進(jìn)醫(yī)療水平的發(fā)達(dá)國(guó)家，這個(gè)問(wèn)題仍不容忽視，尤其是在發(fā)展中國(guó)家，仍是較嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題[10]。

本研究顯示預(yù)后不良組敗血癥發(fā)生率比預(yù)后正常組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敗血癥會(huì)使血腦屏障通透性擴(kuò)大，更多血漿膽紅素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[11]。研究[12]表明，敗血癥和Rh溶血病使得新生兒膽紅素腦病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。本研究中，預(yù)后不良組體質(zhì)量下降超過(guò)10%發(fā)生率也更高，有研究指出生后48 h后體質(zhì)量下降率超過(guò)8%或72 h后體質(zhì)量下降率超過(guò)11%可以作為發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]。這可能與攝入不足有關(guān)，能量不足和脫水會(huì)加快腸肝循環(huán)，導(dǎo)致黃疸加重，因此，早期開奶、監(jiān)測(cè)血糖變化及維持能量供應(yīng)對(duì)于這類新生兒尤其重要。

本研究ROC曲線分析顯示，BIND評(píng)分≥6分可以較好地預(yù)測(cè)ABE不良預(yù)后，且敏感性為73.9%，特異性為92.7%，根據(jù)隨訪結(jié)果，37例預(yù)后不良患兒中27例BIND評(píng)分≥6分，可證實(shí)上述觀點(diǎn)。這與既往研究[14-15]基本一致。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組TSB峰值比預(yù)后正常組更高。TSB水平越高，游離膽紅素水平越高，游離膽紅素較TSB和B/A可更敏感準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)不良預(yù)后[16]，但是游離膽紅素測(cè)量困難，因此，TSB是新生兒高膽紅素血癥治療和評(píng)價(jià)治療效果的首選指標(biāo)，TSB能夠較好預(yù)測(cè)新生兒膽紅素腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]，但是TSB平時(shí)受胎齡、出生體質(zhì)量、日齡等多方面影響，無(wú)法單獨(dú)作為預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這與文獻(xiàn)[18]一致。而B/A能夠間接反映游離膽紅素水平，與ABE的發(fā)生密切相關(guān)[19]，目前已經(jīng)作為膽紅素神經(jīng)毒性的評(píng)估指標(biāo)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)B/A≥8.3可預(yù)測(cè)ABE不良預(yù)后，且敏感性為91.3%，特異性為78.2%，這與先前研究[18]基本一致。

頭顱MRI是ABE的診斷方法之一，表現(xiàn)為蒼白球T1加權(quán)高信號(hào)，是ABE的重要標(biāo)志。膽紅素腦病時(shí)MRI表現(xiàn)為信號(hào)從T1加權(quán)序列上的高信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)樯n白球和丘腦基底核T2加權(quán)對(duì)稱性雙側(cè)高信號(hào)[19]。研究[21]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)蒼白球與殼核T1WI信號(hào)強(qiáng)度比值大于1.29時(shí)，表明ABE患兒預(yù)后不良。本研究中，預(yù)后不良組的MRI異常率稍高于預(yù)后不良組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因?yàn)樵陬A(yù)后分析的109例患兒中，行MRI檢查的患兒僅53例，數(shù)量較少，且新生兒髓鞘發(fā)育時(shí)MRI-T1WI亦可表現(xiàn)為高信號(hào)，可能會(huì)與異常高信號(hào)混淆，不利于預(yù)測(cè)價(jià)值分析。膽紅素毒性反應(yīng)最敏感部位是聽覺系統(tǒng)，聽覺腦干誘發(fā)電位或AABR能夠較好預(yù)測(cè)ABE不良預(yù)后[22]。本研究發(fā)現(xiàn)AABR異常預(yù)測(cè)ABE不良預(yù)后的AUC為0.753，敏感性為87%，特異性為63.6%，有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但單獨(dú)預(yù)測(cè)效果低于BIND和B/A，應(yīng)3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合使用，敏感性更高，預(yù)測(cè)價(jià)值更好。

綜上所述，BIND、B/A相較于AABR能夠更好地預(yù)測(cè)新生兒急性膽紅素腦病發(fā)生不良預(yù)后，而三者聯(lián)合預(yù)測(cè)效果最好，這有助于臨床醫(yī)師積極快速采取干預(yù)措施，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。