丹梔逍遙散防治肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后栓塞綜合征的臨床觀察

陳學(xué)武， 姜靖雯， 張永杰， 邱曉堂， 曾江正， 金桂云， 孫剛

（1.海南省中醫(yī)院腫瘤科，海南?？?70203；2.海南醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，海南?？?70301；3.海南醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院介入治療科，海南?？?70301）

根據(jù)2018年2月中國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肝癌發(fā)病位居第4位，死亡高居第2位，且大部分的肝癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)為中晚期，加之我國(guó)為乙型肝炎多發(fā)國(guó)家，肝硬化背景下肝功能儲(chǔ)備能力較差，大多數(shù)患者無根治性手術(shù)治療機(jī)會(huì)。而經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是近年來治療原發(fā)性肝癌的主要方法，但術(shù)后栓塞綜合征的發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和下一步治療方案的按時(shí)實(shí)施。因此，本課題組針對(duì)TACE治療后的栓塞綜合征，在西醫(yī)對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，給予口服丹梔逍遙散，對(duì)于TACE術(shù)后栓塞綜合征相關(guān)癥狀的緩解，療效肯定?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2017年1月至2019年12月在海南省中醫(yī)院腫瘤科住院，明確診斷為原發(fā)性肝癌，符合TACE治療的適應(yīng)癥，中醫(yī)證型為肝郁脾虛型的患者，共80例。按照就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各40例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過海南省中醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌的診斷參照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)制定的《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]中有關(guān)原發(fā)性肝癌肝郁脾虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查證實(shí)；②符合TACE治療的適應(yīng)癥；③術(shù)前證候符合肝郁脾虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)；④年齡為25～75歲；⑤預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①未經(jīng)病理檢查證實(shí)的患者；②有TACE治療禁忌癥的患者；③不符合肝郁脾虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)的患者；④預(yù)計(jì)生存期少于3個(gè)月的患者；⑤精神病及精神有異常表現(xiàn)的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 TACE治療2組患者均接受TACE治療，具體操作方法：在數(shù)字減影血管造影（digita1 subtraction angiography，DSA）下采用Seldinger插管技術(shù)，經(jīng)股動(dòng)脈插管至腹腔干造影，再將微導(dǎo)管超選擇性插入肝臟腫瘤的滋養(yǎng)動(dòng)脈，然后灌注乳化液（罌粟乙碘油注射液，化療藥物選用吡柔比星30 mg/m2+洛鉑25 mg/m2），后再注入栓塞劑明膠海綿顆粒。

1.3.2 對(duì)照組給予術(shù)后常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥支持治療，如護(hù)肝、止痛、退熱等治療。

1.3.3 治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用丹梔逍遙散口服治療。丹梔逍遙散的藥物組成：牡丹皮10 g，梔子10 g，柴胡15 g，當(dāng)歸10 g，白芍30 g，茯苓15 g，炒白術(shù)10 g，炙甘草10 g，生姜10 g，薄荷10 g。用法：在介入術(shù)后第1天開始口服丹梔逍遙散（一方藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的顆粒劑），每日2袋（相當(dāng)于1劑中藥），分2次于早晚各1袋，用200 mL溫開水沖服，連服2周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定

1.4.1 實(shí)體瘤療效參照人民衛(wèi)生出版社出版的《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[3]的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）4級(jí)，于TACE治療4周后評(píng)價(jià)2組患者的實(shí)體瘤療效。

1.4.2 栓塞綜合征主要癥狀分級(jí)情況參照世界衛(wèi)生組織（WHO）的抗癌藥急性及亞急性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，于TACE治療1周后對(duì)2組患者的發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛等栓塞綜合征主要癥狀進(jìn)行分級(jí)情況的評(píng)估。

1.4.3 中醫(yī)證候療效參照2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]中原發(fā)性肝癌肝郁脾虛型的證候積分標(biāo)準(zhǔn)，采用中醫(yī)證候分級(jí)量化表于治療前和治療1周后分別計(jì)算患者的中醫(yī)證候積分，再根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況來評(píng)價(jià)療效。①顯著改善：治療后中醫(yī)證候積分值比治療前下降≥70%；②部分改善：治療后中醫(yī)證候積分值比治療前下降≥30%；③無改善：治療后中醫(yī)證候積分值比治療前下降＜30%或無變化。

1.4.4 生活質(zhì)量療效以卡勞夫斯基（Karnofsky）行為狀況評(píng)分[5]為指標(biāo)，分別于治療前和治療1周后進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)分，再根據(jù)治療前后生活質(zhì)量評(píng)分的變化情況來評(píng)價(jià)療效。提高：治療后生活質(zhì)量評(píng)分比治療前增加≥10分；降低：治療后生活質(zhì)量評(píng)分比治療前減少≥10分；穩(wěn)定：治療后生活質(zhì)量評(píng)分比治療前增加或減少在10分以內(nèi)。

1.4.5 營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估采用主觀整體營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)量表（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）[6]評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，PG-SGA評(píng)分≥4分者需要進(jìn)行醫(yī)療營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。觀察2組患者治療前和治療1周后營(yíng)養(yǎng)狀況的變化情況。

1.4.6 免疫指標(biāo)檢測(cè)于治療前及治療1周后采集外周血，采用流式細(xì)胞儀（BD Bioscience公司，型號(hào)：BD FACSCalibur）檢測(cè)患者血清T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、自然殺傷（NK）細(xì)胞水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.4.7 心理痛苦程度評(píng)估根據(jù)“心里痛苦溫度計(jì)量表”的第一部分心理痛苦溫度計(jì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（distress thermometer，DT）[7]，于TACE治療1周后根據(jù)評(píng)分情況對(duì)2組患者的心理痛苦程度進(jìn)行分級(jí)評(píng)估（分無痛苦、輕度痛苦、中度痛苦、重度痛苦和極重度痛苦5級(jí)）和分層評(píng)估（分中度痛苦及以上和中度痛苦以下2層）。其中，DT≥4分屬于中度痛苦及以上，DT＜4分屬于中度痛苦以下。

1.4.8 肝功能指標(biāo)檢測(cè)觀察2組患者治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TB）等肝功能指標(biāo)的變化情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較治療組40例患者中，男26例，女14例；年齡最小26歲，最大73歲；腫瘤直徑大于10 cm者8例，5~10 cm者32例；行TACE次數(shù)平均為（2.45±1.31）次。對(duì)照組40例患者中，男30例，女10例；年齡最小25歲，最大60歲；腫瘤直徑大于10 cm者10例，5~10 cm者30例；行TACE次數(shù)平均為（3.01±2.15）次。治療前2組患者均完善各項(xiàng)常規(guī)檢查，明確肝功能及上腹部CT情況。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，2組患者的性別、年齡、腫瘤大小、行TACE次數(shù)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者實(shí)體瘤療效比較表1結(jié)果顯示：治療4周后，治療組和對(duì)照組實(shí)體瘤療效的總有效率分別為70.0%（28/40）和65.0%（26/40），組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組原發(fā)性肝癌患者實(shí)體瘤療效比較Table 1 Comparison of efficacy for solid tumor in the two groups of primary liver carcinoma patients[例（%）]

2.3 2組患者治療1周后栓塞綜合征主要癥狀分級(jí)情況比較表2和表3結(jié)果顯示：經(jīng)TACE治療1周后，治療組患者的發(fā)熱嚴(yán)重程度和腹痛嚴(yán)重程度均較對(duì)照組減輕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而2組患者的惡心嘔吐嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組原發(fā)性肝癌患者治療1周后栓塞綜合征主要癥狀分級(jí)情況比較（1）Table 2 Comparison of the grading of the primary symptoms of embolism syndrome in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after treatment（1） （例）

表3 2組原發(fā)性肝癌患者治療1周后栓塞綜合征主要癥狀分級(jí)情況比較（2）Table 3 Comparison of the grading of the primary symptoms of embolism syndrome in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after treatment（2）

2.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較表4結(jié)果顯示：治療1周后，治療組和對(duì)照組中醫(yī)證候療效的總改善率分別為90.0%（36/40）和65.0%（26/40）；組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)證候療效比較Table 4 Comparison of efficacy for TCM syndrome in the two groups of primary liver carcinoma patients [例（%）]

2.5 2組患者生活質(zhì)量療效比較表5結(jié)果顯示：治療1周后，治療組和對(duì)照組生活質(zhì)量療效的總有效率分別為75.0%（30/40）和55.0%（22/40）；組間比較，治療組的生活質(zhì)量療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組原發(fā)性肝癌患者生活質(zhì)量療效比較Table 5 Comparison of efficacy for quality of life in the two groups of primary liver carcinoma patients[例（%）]

2.6 2組患者治療前后PG-SGA評(píng)分比較表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PG-SGA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，治療組的PG-SGA評(píng)分對(duì)比治療前無明顯變化（P＞0.05），而對(duì)照組的PG-SGA評(píng)分較治療前明顯升高（P＜0.05）；組間比較，治療組的PG-SGA評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后PG-SGA評(píng)分比較Table 6 Comparison of PG-SGA scores in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

表6 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后PG-SGA評(píng)分比較Table 6 Comparison of PG-SGA scores in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.7 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較表7結(jié)果顯示：治療前，2組患者的CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，對(duì)照組的CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），治療組的CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平均較治療前明顯升高（P＜0.05）；組間比較，治療組的CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表7 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較Table 7 Comparison of immune function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

表7 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較Table 7 Comparison of immune function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

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2.8 2組患者TACE治療后心理痛苦程度比較表8和表9結(jié)果顯示：TACE治療1周后，治療組患者的心理痛苦程度（包括分級(jí)和分層情況）明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表8 2組原發(fā)性肝癌患者TACE治療1周后心理痛苦程度分級(jí)情況比較Table 8 Comparison of grading of psychological distress in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after TACE [例（%）]

表9 2組原發(fā)性肝癌患者TACE治療1周后心理痛苦程度分層情況比較Table 9 Comparison of stratifying of psychological distress in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after TACE [例（%）]

2.9 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較表10結(jié)果顯示：治療前和治療后，2組患者的ALT、TB等肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明術(shù)后加用丹梔逍遙散口服，不加重肝臟負(fù)擔(dān)，安全性較好。

表10 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后肝功能指標(biāo)比較Table 10 Comparison of hepatic function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

表10 2組原發(fā)性肝癌患者治療前后肝功能指標(biāo)比較Table 10 Comparison of hepatic function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

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3 討論

原發(fā)性肝癌惡性程度高，以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）為主的介入治療是目前不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者的首選治療方法[8]。但介入術(shù)后出現(xiàn)的發(fā)熱、惡心嘔吐、腹部疼痛、肝功能異常等栓塞綜合征的表現(xiàn)，嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期療效[9]。西醫(yī)改善栓塞綜合征的方法是對(duì)癥治療，如降溫、止痛、護(hù)肝等。但是，應(yīng)用激素及止痛藥物會(huì)引發(fā)消化道出血及重度胃腸道反應(yīng)，甚至進(jìn)一步損傷肝、腎功能。而祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在改善癥狀、緩解不適等方面有顯著的優(yōu)勢(shì)。

目前，中醫(yī)各家對(duì)介入術(shù)后栓塞綜合征的認(rèn)識(shí)各有不同，但普遍認(rèn)為應(yīng)抓住“毒”“瘀”“虛”的病機(jī)，進(jìn)行個(gè)體化辨證治療[10-11]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，大部分接受TACE術(shù)后的肝癌患者常出現(xiàn)煩悶急躁、腹部脹痛、頰赤口干、食欲不振、惡心嘔吐或有潮熱、舌質(zhì)厚膩等肝郁脾虛的癥狀。從整體觀念和辨證論治的角度來看，栓塞劑作為外來毒邪，直接侵犯少陽(yáng)經(jīng)，導(dǎo)致肝膽經(jīng)失調(diào)，樞機(jī)不利，郁而成瘀，進(jìn)而化熱?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證第一》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，故本研究使用具有疏肝健脾、兼能清解郁熱之丹梔逍遙散治療。

丹梔逍遙散出自清代薛己之《內(nèi)科摘要》，是在宋代《太平惠民和劑局方》所載逍遙散的基礎(chǔ)上加牡丹皮、梔子化裁而成。方中的牡丹皮甘涼，清熱涼血而不滋膩，梔子苦寒質(zhì)輕，屈曲下行，通達(dá)三焦，解毒散熱。白術(shù)、茯苓助土以培本，芍藥、當(dāng)歸補(bǔ)血以滋木，薄荷、煨姜均能透達(dá)木郁，尤以柴胡能條達(dá)肝膽，升發(fā)火郁。相合成劑，符合“木郁達(dá)之”之法?，F(xiàn)代研究表明，梔子在體內(nèi)及體外均具有抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用[12]。而牡丹皮所含的主要成分丹皮酚對(duì)于肝癌的抑制及治療的增敏作用均有較多的報(bào)道[13-14]。王昆等[15]研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散可以通過影響肝癌細(xì)胞內(nèi)離子的變化抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而起到促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的作用。

本研究結(jié)果證實(shí)了加用丹梔逍遙散治療不影響實(shí)體瘤療效，但可以顯著降低栓塞綜合征中發(fā)熱、腹痛的程度，改善患者的臨床癥狀，起到預(yù)防出現(xiàn)嚴(yán)重栓塞綜合征的作用。同時(shí)，可以顯著提高TACE術(shù)后患者的生活質(zhì)量，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。惡性腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況越來越受到人們的重視。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與原發(fā)性肝癌的預(yù)后密切相關(guān)。王瑛等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后增加腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，可以降低原發(fā)性肝癌患者血清炎性因子的分泌，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，并可以增加免疫細(xì)胞的分泌，提高術(shù)后生存率。而丹梔逍遙散可以通過疏肝健脾的作用，減輕患者的腹脹，改善患者的食欲，因此，治療組患者的營(yíng)養(yǎng)狀況明顯優(yōu)于對(duì)照組。更為重要的是，通過對(duì)術(shù)后患者心理痛苦評(píng)分的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，加用丹梔逍遙散治療的患者中度以上的心理痛苦發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。目前，腫瘤患者心理狀態(tài)及治療相關(guān)性心理問題越來越受到重視[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，通過減少患者臨床癥狀，進(jìn)而起到了緩解患者心理痛苦的作用，對(duì)于患者樹立后續(xù)治療的信心非常重要。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療1周后，2組患者的肝功能指標(biāo)均未見明顯的異常變化，說明術(shù)后在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用中藥口服，并未加重肝功能損傷情況，具有較高的安全性。

綜上所述，肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者行TACE術(shù)后配合口服丹梔逍遙散，可以有效防治栓塞綜合征，改善癥狀，提高生活質(zhì)量。通過對(duì)癥狀的緩解，減輕了患者心理的痛苦，間接改善了患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，提高了患者的免疫功能，且安全性較好，并未加重肝功能負(fù)荷，臨床可大力推廣應(yīng)用。