血塞通注射液治療冠心病心絞痛meta 分析

高晟瑋，劉志超，王振興，王保和

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

當前心血管疾病已成為威脅人類健康的重大問題，《中國心血管病報告2018》指出我國冠心病患者人數(shù)已達1 100 萬，今后10 年內(nèi)，患病人數(shù)仍將持續(xù)高速增長［1］。心絞痛是冠心病最常見的臨床類型，多種因素可引起患者心臟負荷增加，進而出現(xiàn)暫時性心肌缺血、缺氧臨床綜合征，臨床常表現(xiàn)為胸前區(qū)或胸骨后陣發(fā)性、壓榨性疼痛，若不及時干預，日久可發(fā)展為急性心肌梗死，甚至猝死。當前臨床治療主要依靠一線β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類等及二線伊伐布雷定、尼可地爾、雷諾嗪、曲美他嗪等藥物，以期達到改善癥狀和預防心血管事件的目標。然而任何單一藥物都無法同時完成上述兩種目標，常需多藥物聯(lián)合使用。長期服用藥物難免產(chǎn)生耐藥性及副作用，且此類藥物機理復雜，既往指南尚未給出最佳組合建議。近年來，隨著中醫(yī)藥在該領域研究的不斷深入以及相關循證數(shù)據(jù)的不斷完善，有望實現(xiàn)冠心病心絞痛治療領域的新突破。以三七提取物為主要成分的中成藥血塞通已經(jīng)廣泛應用于臨床，因其療效確切、安全性高，成為19 版《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》推薦用藥。現(xiàn)代藥理學表明，該藥物能有效降低血小板表面活性及血液黏稠度，擴張冠狀動脈，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)參與形成動脈粥樣硬化相關因子及血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的血管活性因子水平，改善血管壁超微結構，縮小斑塊面積，展現(xiàn)出良好的抗動脈粥樣硬化及血栓形成的能力［2］。此外，該藥物能調(diào)節(jié)血脂代謝，改善血管內(nèi)皮功能［3］，降低心肌耗氧量，對缺血、缺氧引起的心肌細胞損傷具有良好的保護作用［4］，在心絞痛治療中產(chǎn)生較好的效果。目前，已有大量隨機對照（RCT）實驗圍繞該藥物展開，不過RCT 樣本量較小，證據(jù)強度較弱。此外高質(zhì)量的系統(tǒng)評價多集中于腦血管領域，鮮有針對心絞痛治療的薈萃分析。為進一步探明該藥物在心血管領域的療效及安全性，本研究就血塞通注射液治療心絞痛的臨床研究進行系統(tǒng)評價，以期為臨床用藥方向及安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

通過計算機檢索CNKI、Wan Fang、VIP、CBMdisc、PubMed、Cochrane 已發(fā)表的論文，檢索時限為從建庫始至2020 年3 月。中文檢索關鍵詞為：心絞痛、狹心癥、心絞疼、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、胸痹、真心痛、血塞通、注射用血塞通、血塞通注射液等；英文檢索關鍵詞為：xuesaitong、xuesetong injection、xue sai tong、Sanqi Panax Notoginseng for Injection、angina pectoris、stenocardia、stenocardias、angor pectoris 等。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點采用相應高級檢索和主題詞、自由詞檢索相結合的方式進行檢索。同時手工檢索書籍、雜志及會議資料，盡可能獲取有關該研究的全面資料。

1.2 納入標準

（1）研究對象：明確診斷為冠心病心絞痛患者，具體分型不限，性別、年齡、病程不限。（2）干預措施：對照組為西醫(yī)常規(guī)治療，包括臥床休息、吸氧，視情況選用β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑、腸溶阿斯匹林、低分子肝素、降壓、抗凝、控制血糖等藥物；心絞痛發(fā)作時含速效救心丸或硝酸甘油片以緩解癥狀。實驗組在對照組基礎上加用血塞通注射液。（3）結局指標至少包含下文中一種：臨床綜合有效率、心絞痛癥狀改善率、心電圖改善率、心絞痛發(fā)生次數(shù)、血液流變學改善［纖維蛋白原、血漿（比）黏度、紅細胞比容］、不良反應。（4）研究類型：RCT，無論是否提及隨機方式、是否采用盲法。

1.3 排除標準

無法獲取全文及主要數(shù)據(jù)缺失；重復報告；文獻綜述、系統(tǒng)評價；動物及細胞實驗；實驗設計存在明顯缺陷；實驗組及或?qū)φ战M樣本量小于15 例；非臨床隨機對照試驗；對照組為非西醫(yī)常規(guī)治療或聯(lián)合其他中（成）藥；實驗組未使用西醫(yī)常規(guī)治療或聯(lián)合其他中（成）藥；患者合并其他嚴重的心腦血管疾??；療程大于2 個月。

1.4 文獻篩選與資料提取

此環(huán)節(jié)由2 名研究人員，獨立、嚴格地按照納排標準實施。通過NoteExpress 軟件查找重復文獻，并進行人工再次查重，剔除所有重復文獻及不相關文獻。閱讀題目及摘要，排除文獻綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗、干預措施及疾病種類不符合本次研究的文獻。精讀文獻，進一步完善排查。如遇分歧，團隊內(nèi)討論決議。

1.5 質(zhì)量評價

參照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 版RCT 的偏倚風險評估工具對所納入的全部29 篇原始文獻進行質(zhì)量評價，按照具體細則給予“高風險”、“低風險”、“不明風險”的評定。由2 名研究者獨立進行并交叉核對，意見不統(tǒng)一時，由團隊內(nèi)商議后裁定，并利用Review Manager 5.3 軟件繪制質(zhì)量評估圖。

1.6 數(shù)據(jù)分析

應用Review Manager 5.3 軟件進行meta 分析，分別采用危險度/比值比和均數(shù)差/標準化均數(shù)差作為計數(shù)資料和計量資料的效應量，應用χ2檢驗對各項研究之間異質(zhì)性進行分析，根據(jù)P值及I2情況評估異質(zhì)性程度，進而選用固定效應模型（TEM）或隨機效應模型（REM），當選用偏于保守的REM 時，須通過敏感性或亞組分析探討異質(zhì)性來源。當結局指標相關的文獻大于10 篇時，繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果

經(jīng)由計算機及手動檢索等形式獲取文獻1 365篇，其中CNKI：296 篇，VIP：278 篇，萬 方：418 篇，CBMdisc：358 篇，PubMed：2 篇，Cochrane：13 篇；應用NoteExpress 軟件及人工剔除重復文獻671 篇；閱讀題目及摘要剔除不相關文獻447 篇、文獻綜述及系統(tǒng)評價8 篇，與主題不符196 篇；精讀全文后進一步 去 除 文 獻14 篇，最 終 確 定29 個RCT［5-33］，如 圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究特征

如表1 中所示共29 個RCT，2 560 例患者，包括實驗組1 307 例，對照組1 253 例。研究年份范圍2002～2019 年。對照組干預措施為擴冠、抗凝、抗血小板、降壓、調(diào)脂、對癥等西醫(yī)常規(guī)治療，治療組則在此基礎上加用血塞通注射液靜脈輸液，療程10 d 至1 個月。結局指標中涉及臨床綜合有效率18篇、心絞痛癥狀改善率10 篇、心電圖改善率17 篇、心絞痛發(fā)生次數(shù)3 篇、血液流變學改善8 篇［其中涉及纖維蛋白原7 篇、血漿（比）黏度7 篇、紅細胞比容3 篇］、不良反應9 篇。此外，還有個別文獻報道了硝酸甘油停減情況、治療前后癥狀積分變化、炎癥因子、心絞痛疼痛時間、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、心率變異性等結局指標，但因研究數(shù)較少、結局指標衡量方式不統(tǒng)一等原因，不宜合并分析，本研究暫不討論。

表1 血塞通聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療冠心病心絞痛隨機對照試驗納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included randomized controlled trial of treatment of coronary heart disease and angina pectoris with Xuesaitong combined with conventional western medicine

2.3 納入研究的方法學質(zhì)量評價

納入的全部29 個RCT 均有提及隨機，僅有2 篇具體說明了隨機方法（數(shù)字表法［18］、入院順序［6］）；所有研究提及分配隱藏；1 項研究提及盲法［7］；個別研究存在數(shù)據(jù)缺失［16，31］；各項研究不排除其他偏倚的可能，見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評估圖Fig 2 Bias risk assessment of included studies

2.4 meta 分析結果

2.4.1 臨 床 綜 合 有 效 率 18 項 研 究［6，7，9，14，16-20，22，24-29，31，32］報告了臨床綜合療效，異質(zhì)性檢驗結果展示出了良好的可合并性（I2=0%，P=0.50），選用TEM 進行Meta 分析，結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義［RR=1.31，95%CI（1.25，1.39），P＜0.001］，提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用血塞通注射液能進一步提升臨床綜合療效。見圖3。

圖3 臨床綜合有效率森林圖Fig 3 Forest map of clinical comprehensive effective rate

2.4.2 心絞痛癥狀改善率 10項研究［5，8，10，12，13，15，21，23，30，33］報告了心絞痛癥狀改善情況，異質(zhì)性檢顯示異質(zhì)性較高（I2=57%，P=0.01），選用REM 合并效應量，結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義［RR=1.16，95%CI（1.07，1.26），P＜0.001］。見圖4。其較高異質(zhì)性可能與受試者主觀偏倚及判定標準差異相關，對原始文獻進行敏感性分析，逐一篩查文獻，發(fā)現(xiàn)剔除黃秀晶［23］的研究后，I2值回落至42%，P=0.09。各獨立研究之間具有可合并性，改用TEM 重新分析剩余9 項研究，差異仍具有統(tǒng)計學意義［RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P＜0.001）］，提示結果較為穩(wěn)健，表明西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用血塞通注射液組對心絞痛癥狀的改善效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組。

圖4 心絞痛癥狀改善率森林圖Fig 4 Forest map of improvement rate of angina symptoms

2.4.3 心 電 圖 改 善 率 17 項 研 究［5，8，9，11，13-15，21-23，25，27，29-33］報告了心電圖改善情況，其中彭筱平的研究［31］未報告對照組心電圖改善情況，無法予以合并分析，故共納入16 項研究。異質(zhì)性檢顯示異質(zhì)性較高（I2=71%，P＜0.001）。對原始文獻進行敏感性分析，逐一篩查文獻，發(fā)現(xiàn)I2＞50%，且敏感性分析前后結果一致，提示結果較為穩(wěn)??；閱讀全文未能找到明確的分組依據(jù)，不便于進行亞組分析。因此選用REM合并效應量，結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義［RR=1.25，95%CI（1.14，1.38），P＜0.001］，表明血塞通注射液有利于改善心電圖指標。見圖5。

圖5 心電圖改善率森林圖Fig 5 Forest map of ECG improvement rate

2.4.4 心 絞 痛 發(fā) 作 次 數(shù) 3 項 研 究［10，18，25］報 告 了 心絞痛發(fā)作次數(shù)情況，異質(zhì)性檢顯示異質(zhì)性較高（I2=60%，P=0.08）。選用REM 合并效應量，結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義［MD=-2.49，95%CI（-3.27，-1.70），P＜0.001）。見圖6。因異質(zhì)性具有統(tǒng)計學意義，對原始文獻進行敏感性分析，逐一篩查文獻，發(fā)現(xiàn)剔除李洪峰［25的研究］后，I2=0%，P=0.77，同質(zhì)性較好，原因可能與其用藥劑量不同有關，改用TEM 重新分析剩余研究，結果顯示差異仍具有統(tǒng)計學意義［MD=-2.89，95%CI（-3.51，-2.26），P＜0.001）］，提示結果較為穩(wěn)健，血塞通注射液能有效減少心絞痛發(fā)作次數(shù)。

圖6 心絞痛發(fā)作次數(shù)森林圖Fig 6 Forest plot of angina attacks

2.4.5 血液流變學改善情況

2.4.5.1 纖維 蛋 白原 共 有7 篇文獻［8，11，12，14-16，31］報告纖維蛋白原，其中田立巖等［16］的研究未報告對照組纖維蛋白原改善情況，無法予以合并分析，故共納入6 項研究，各研究間一致性較好（I2=0%，P=0.87），選用TEM 進行meta 分析，結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義［MD=-0.61，95%CI（-0.77，-0.45），P＜0.001），提示應用血塞通注射液有利于纖維蛋白原指標的改善。見圖7。

圖7 纖維蛋白原森林圖Fig 7 Forest map of fibrinogen

2.4.5.2 血漿（比）黏度 共有7 篇文獻［8，11，12，14-16，18］報告纖維蛋白原，其中田立巖等［16］的研究未報告對照組血漿（比）黏度改善情況，無法予以合并分析，故共納入6 項研究，異質(zhì)性檢驗結果顯示具有較好的同質(zhì)性（I2=30%，P=0.21），選用TEM 進行meta 分析。結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義［MD=-0.19，95%CI（-0.22，-0.16），P＜0.001］，提示血塞通注射液能有效減小血漿（比）黏度。見圖8。

圖8 血漿（比）黏度森林圖Fig 8 Forest map of plasma viscosity（ratio）

2.4.5.3 紅細胞比容 共有3 篇文獻［8，12，31］研究紅細胞比容，一致性檢驗（I2=62%，P=0.07），提示所納入研究間可合并性較低，選用REM 進行meta 分析，結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義［MD=-0.04，95%CI（-0.05，-0.03），P＜0.001）］。見圖9。為探究異質(zhì)性來源，進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)彭筱平的研究［31］可能是異質(zhì)性來源文獻，將其剔除后，I2=0%，P=0.52，改用TEM，meta 分析結果顯示差異仍具有統(tǒng)計學意義［MD=-0.04，95%CI（-0.05，-0.04），P＜0.001）］。提示應用血塞通注射液能有利于減小紅細胞比容。

圖9 紅細胞比容森林圖Fig 9 Forest map of hematocrit value

2.5 不良反應發(fā)生情況

共 有9 個RCT［6，7，12-14，19，22，24，30］提 及 不 良 反 應 發(fā) 生情況，其中1 項研究［13］未見不良反應，剩余8 項研究報告的不良反應主要為輕度、可耐受的頭痛、頭暈、面色潮紅。孫東升等［6］認為可能與血塞通的擴張血管作用有關。給予減慢滴速等處理，癥狀減輕并消失，均未影響治療。所有研究無嚴重不良反應報告。見表2。

表2 不良反應發(fā)生情況Tab 2 Occurrence of adverse reactions

2.6 發(fā)表偏倚分析

共有3 個結局指標原始文獻數(shù)量超過10 篇，對其進行偏倚分析，見圖10～12。從漏斗圖可大致看出，3 個漏斗圖兩側研究對稱性均欠佳，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較高。

圖10 臨床綜合有效率漏斗圖Fig 10 Funnel chart of clinical comprehensive effective rate

圖11 心絞痛癥狀改善率漏斗圖Fig 11 Funnel chart of improvement rate of angina pectoris

圖12 心電圖改善率漏斗圖Fig 12 Funnel chart of improvement rate of ECG

3 討論

冠心病心絞痛屬中醫(yī)“胸痹”、“心痛”等范疇，其病位在心，涉及肝、脾、腎等臟，病機總屬“陽微陰弦”［34］，陽氣不足是根本，陰邪乘襲是關鍵。為本虛標實之證。對于本病的治療，歷代醫(yī)家多從“瘀”立論，《素問·脈要精微論篇》曰：“脈者，血之府也……澀則心痛”，而脈澀的原因血瘀為關鍵；《太平惠民和劑局方》載錄祛瘀止痛的失笑散，用以治療瘀血內(nèi)停，脈道阻滯之心腹刺痛；《醫(yī)學入門》言其痛總因“血脈瘀阻，氣血運行不暢”；王清任則創(chuàng)血府逐瘀湯，治療上焦氣血瘀滯之胸痹痛；吳以嶺院士承葉桂之理形成“絡病證治”體系，從營衛(wèi)失調(diào)、血管內(nèi)皮損傷等角度，指出心絞痛“脈絡瘀阻絀急而痛”的病理機制［35］。三七為散瘀定痛代表藥，其性溫，味甘、微苦，《本草拾遺》稱其“活血而不傷血，養(yǎng)血而不留瘀，為藥材中之最珍貴者”；《本草綱目》載三七能“止血散血定痛”，贊其“金不換”，因其性溫善行之性，散瘀定痛之能被廣泛應用于脈絡瘀阻型心腦血管疾病中。血塞通注射液即為三七主要活性成分達瑪烷型四環(huán)三萜類化合物三七總皂苷（total saponins of Panax notognseng，PNS）制成，內(nèi)含20多種皂苷活性物質(zhì)，具有活血祛瘀，通脈活絡的功效［36］。血塞通注射液能夠顯著減小血管外周阻力、擴張冠狀動脈、舒張血管平滑肌、降低心臟后負荷，有效緩解動脈痙攣、增加心肌供氧量；通過促進Akt磷酸化、增加其活性起到抑制缺血誘導的細胞凋亡的作用，以改善心肌缺血狀態(tài)［37］；能夠多組分、多環(huán)節(jié)的作用于血小板黏附、聚集、活化及釋放的全過程，從而起到抗血栓形成的作用。王階等［38］的研究表明，PNS 改善高黏血癥患者心絞痛、肢體麻木、頭暈、舌下靜脈曲張等臨床癥候，其療效甚至優(yōu)于“世紀神藥”阿司匹林。此外，研究發(fā)現(xiàn)PNS 還能通過影響炎性反應發(fā)生環(huán)節(jié)來干預參與炎性反應的多種免疫細胞、分子間信號轉導，使其在免疫炎性疾病領域同樣展現(xiàn)良好效用［39，40］。同時，靜脈滴注給藥方式能有效避免肝臟首過效應，具有起效快、療效易維持等優(yōu)勢，尤其適用于住院患者治療。然而近年來中藥注射劑頻發(fā)的不良事件同樣不容忽視，因此通過循證學方法正確的認識其臨床療效和不良反應對中成藥上市后再評價及其推廣有著深刻意義［41］。

本研究與既往相關臨床試驗相比，納入樣本量較大，涉及的結局指標更為豐富，使得結論更具代表性。不過本研究依然存在以下問題：（1）納入原始文獻總體治療不高，多為單中心、小樣本實驗，且部分實驗未能采用正確的研究及報告方法。雖然所有研究都提及隨機，然而只有兩個RCT 注明隨機方法，其中采用“入院順序”分組的隨機方法不能稱之為真正意義上的隨機，產(chǎn)生偏倚的可能性較高；只有一篇文獻提及盲法，所有研究的分配隱藏情況未可知；（2）漏斗圖提示所納入的文獻存在潛在的發(fā)表偏倚的可能，該現(xiàn)象的產(chǎn)生與作者及編審環(huán)節(jié)傾向接受陽性結果、實驗設計類型特點及未納入灰色文獻等因素相關；（3）在安全性評估方面，血塞通注射液展現(xiàn)出較好的安全性，報告的不良反應均為頭痛、頭暈、面色潮紅等輕微、可耐受的事件，且未見脫離報告。但由于本研究納入RCT 中治療組血塞通注射液均聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，而常規(guī)治療中阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯類等藥物均有抗栓、擴冠等作用，同樣會出現(xiàn)上述不適癥狀。今后仍需開展相關前瞻性實驗，以完善對該藥物的安全性評價；（4）本研究納入RCT 療程較短（10 d～1 個月），且缺乏長期隨訪，使得該藥物遠期療效及安全性尚不可知。

綜上，常規(guī)西醫(yī)治療加用血塞通注射液治療冠心病心絞痛能有效提升臨床療效，確切緩解患者心絞痛癥狀，減少發(fā)病次數(shù)，改善心電圖指標。在血液流變學方面，對于纖維蛋白原、血漿（比）黏度及紅細胞比容等指標亦有一定改善，此外藥物安全性高。但由于納入原始研究質(zhì)量不高、樣本量有限，本研究所得結論應用及推廣需謹慎。希望后期開展的RCT 能夠更加完善試驗方法學設計，控制偏倚風險，研究前期完成臨床方案注冊，以便提高實驗及后期評價的規(guī)范性；實施中參看《COMET 手冊》，規(guī)范臨床研究核心指標［42］，減少資源浪費，提升研究價值；詳細報告隨機分配方法、盲法及分配隱藏情況；同時還應開展更多基于真實世界的研究，以提高證據(jù)強度，提升中醫(yī)臨床研究的實用性及嚴謹性。