量產中國第一款上市疫苗

馮群星

2021年7月12日，楊曉明在北京接受本刊專訪。（本刊記者 侯欣穎/攝）

楊曉明的辦公桌上放著一個紀念獎杯。下部的木質底座寫著“以身試藥 抗疫先鋒”，上部的玻璃畫框鑲著他采血的照片：導管里的血液正在汩汩流動，楊曉明微笑面對鏡頭，右手比出一個代表勝利的“V”字。

他已記不清這是第幾次為研發(fā)新冠病毒疫苗而采血。作為國家科技部“863計劃”疫苗項目首席科學家、國藥集團中國生物技術股份有限公司（以下簡稱中國生物）董事長，楊曉明在去年3月帶頭打下研發(fā)中的滅活疫苗，這便是獎杯上“以身試藥”的由來。

如今，這款疫苗已在全球86個國家、地區(qū)和國際組織獲批緊急使用或市場準入。楊曉明說，放到全球范圍來看，中國新冠病毒滅活疫苗也是“優(yōu)等生”。

“我們不當小白鼠，難道要別人來當？”

當前，中國的滅活疫苗與歐美使用較多的核酸疫苗、腺病毒載體疫苗一起，形成了“三足鼎立”之勢。簡單而言，滅活疫苗就是將病毒“殺死”，但保留它的免疫原性，“死”病毒進入人體后，能激活人體的免疫反應，讓人產生抗體。

疫苗研發(fā)領域有個說法，“20年20億美元”。一款疫苗從研發(fā)到上市，至少需要8到10年。但在新冠肺炎疫情中，這一常規(guī)被打破。以中國生物為例，從啟動科研攻關到獲批附條件上市，僅用了不到一年。

這樣的“中國速度”背后，有太多汗水。楊曉明向《環(huán)球人物》記者回憶，當時最大的挑戰(zhàn)就是“沒時間睡覺”。大到技術路線，小到動物樣本是否按時進食，疫苗研發(fā)生產的方方面面，他都要密切關注。

2020年3月，滅活疫苗一、二期臨床試驗啟動前，楊曉明已作為中國生物第一個志愿者接種了疫苗?！拔覀冏约貉兄频囊呙?，自己都不敢接種，別人怎么敢放心接種？我們不當小白鼠，難道要別人來當？”

志愿者要定期采血來記錄抗體數(shù)據(jù)。接種前一天采血1管，接種后第三天、第七天、第十四天采血5管……目前，楊曉明已采血近70管，每個月仍要采血1管?！皼]事，我皮糙肉厚，容易恢復。”他笑言。

2020年6月，滅活疫苗的三期臨床試驗轉戰(zhàn)至阿聯(lián)酋等多個國家。各國的語言、生活習慣、監(jiān)管規(guī)則、社會倫理乃至上班時間都存在差異，楊曉明每天要倒著時差跟各國人員開會：北京時間的白天是中國，前半夜是阿聯(lián)酋，后半夜則是秘魯、阿根廷。

2020年12月，阿聯(lián)酋發(fā)布滅活疫苗的三期臨床試驗數(shù)據(jù)，并批準該疫苗注冊。數(shù)據(jù)顯示，疫苗保護效力86%，有99%的中和抗體血清轉化率，可有效預防中度和重癥、危重癥感染。12月30日，疫苗在中國獲批附條件上市，成為中國首款上市的新冠病毒疫苗。

接種滅活疫苗后，楊曉明要定期采血進行抗體檢測。圖為2020年4月，楊曉明正在采血。

2020年5月29日，楊曉明（左一）與國藥集團董事長劉敬楨（左二）檢查建設中的P3生產車間。

“其實，平臺和技術經(jīng)過七八年攻關”

爭分奪秒帶隊研發(fā)的同時，楊曉明還在籌劃量產事宜。“毒株篩選、病毒滅活、抗原純化、細胞培養(yǎng)、疫苗配方……其實，我們的滅活疫苗平臺和技術經(jīng)過七八年攻關，已經(jīng)取得多項技術突破和創(chuàng)新成果?！睏顣悦鞲嬖V記者，疫情發(fā)生前，中國生物已建立起全新的滅活疫苗工藝及質控體系，生產出的并非傳統(tǒng)滅活疫苗，而是“新型病毒滅活疫苗”。

種種技術突破，是中國能在滅活疫苗上“快人一步”的重要原因。以細胞培養(yǎng)為例，新工藝使細胞產量大大增加?！熬拖裨∑较壬N稻子一樣，別人家是500斤，我們的滅活疫苗好比能‘種出1萬斤。否則動輒十億八億的疫苗怎么能做出來？”

中國生物以中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所分離出的新冠病毒毒株為基礎，并借用了其生物安全防護三級（以下簡稱P3）實驗室作為研發(fā)場所。雙方共同培育出了可用于疫苗生產的高滴度、遺傳穩(wěn)定、免疫原性好的病毒毒種。

病毒滅活也有技術門檻。滅活不到位，到了人體內就會致病;滅得過度了，破壞了病毒的抗原活性，又影響疫苗效果。為了把病毒“殺”得恰到好處，中國生物研發(fā)團隊設計了“一步法”，并首次使用滅活評價新方法，使滅活驗證效率提高了5倍;同時，通過“一步柱層析”大規(guī)模病毒抗原純化工程技術，使綜合工藝效率提高了125%。

不過，萬事俱備，還欠一股東風：新冠病毒的傳染性極強，病毒泄漏會造成生物安全事故。因此，疫苗的生產要在P3車間進行。2020年1月，疫苗研發(fā)啟動不久，楊曉明就通知北京生物制品研究所，選一個車間改造成P3車間。北京生物制品研究所時任副所長王輝辦事風風火火，很快選好車間發(fā)來請示：“是否馬上將原有東西拆掉？”楊曉明答復：“等一天再說?！?/p>

這一天，楊曉明要用來說服中國生物的決策團隊。建造一個車間至少要投資10億元，反對聲不?。褐袊锸且呙缪邪l(fā)的“國家隊”，花的都是納稅人的錢，如果研發(fā)不成功，投資打了水漂，誰來負責？

疫情緊急，楊曉明立下軍令狀：“我來負責！”他篤信研發(fā)成功只是時間問題，而要讓疫苗真正發(fā)揮作用，阻斷病毒傳播，就必須實現(xiàn)大規(guī)模量產。最終，中國生物董事會、黨委會、總裁辦公會一致同意，投資20億元用于疫苗研發(fā)生產。楊曉明立即給王輝發(fā)去指示：拆！

第二天，楊曉明向王輝問起進度?！安鹆藛幔俊薄安鹆?。”“這么快呀！”“我不能讓你有后悔的時間?！蓖踺x說完，兩人都笑起來，異口同聲道：“破釜沉舟！”

隨著P3車間的持續(xù)建設，中國生物的新冠病毒滅活疫苗年產能達到50億劑。楊曉明和團隊成員還配合相關部門，編制了中國首個疫苗生物安全生產設施標準和生物安全體系文件。

“做科研的，什么時候都要迎頭趕上”

從1986年被分配到原衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所算起，楊曉明已經(jīng)從事疫苗研究35年了?！?0后”“90后”童年回憶里的百日咳、白喉、破傷風聯(lián)合疫苗（以下簡稱百白破疫苗）和脊髓灰質炎疫苗背后，都有他的研究成果。

為何走上疫苗研究之路？楊曉明笑言：“原因一點兒都不‘高大上”。高考時他的第一志愿是當飛行員，卻陰差陽錯地學了臨床醫(yī)學。后來分配到蘭州生物制品研究所，才開始研究免疫學和疫苗。

在蘭州生物制品研究所，楊曉明主要參與新一代百白破疫苗研發(fā)。百白破疫苗1978年就被列入中國免疫規(guī)劃，但老一代疫苗毒副反應高，70%以上的接種者都會產生發(fā)熱、紅腫等副反應，民眾接種意愿不高，影響了國家免疫規(guī)劃的實施。

這期間還有個小插曲：有一天下班回到家，楊曉明發(fā)現(xiàn)女兒的小胳膊腫得跟自己的拳頭一般大?！拔耶敃r就問我夫人，孩子是不是被蚊子給叮了？這個包這么大，估計還不是一個蚊子叮的，得是三個蚊子。結果我夫人說，孩子今天打了百白破疫苗?！睏顣悦骰貞浀?。

“那個疫苗就是我們造的?！迸畠捍蛞呙绲慕?jīng)歷，進一步激發(fā)了楊曉明的攻關決心。1986年，他被派到日本短期進修，結合進修期間所學，終于在三年后破解一系列技術難題，研制成功中國首個無細胞百日咳疫苗，進而使百白破疫苗的副反應降低了10到20倍。

后來，他又歷經(jīng)十余年，建立起與國際并跑的聯(lián)合疫苗技術體系。百白破疫苗接種率提高后，三種疾病在中國的發(fā)病率大幅下降，并在較長時間保持了低發(fā)狀態(tài)。

脊髓灰質炎也是曾在中國流行、如今幾乎絕跡的一種傳染病。楊曉明告訴《環(huán)球人物》記者，在很長的一段時間里，中國都面臨脊髓灰質炎滅活疫苗（以下簡稱IPV）的量產難題，一部分需要進口。

“我們自主研發(fā)出IPV之前，一支進口疫苗要400元。我們開始做臨床試驗的時候，外國企業(yè)調價到200元。等我們研發(fā)成功、大量上市以后，國產疫苗定價35元，外國企業(yè)調成38.9元，但我們也基本不用他們的疫苗了。”楊曉明對《環(huán)球人物》記者回憶。

“你看，落后真的是要挨打的。你不會的時候，它的價格就上去。你會的時候，它的價格就掉下來。做科研的，什么時候都要迎頭趕上，決不能被甩下來?！睏顣悦髡f，現(xiàn)在，中國IPV不僅能滿足國內重大需求供應，還出口全球。

“中國的優(yōu)勢，保證了疫苗研發(fā)的成功”

回顧過去35年的科研經(jīng)歷，楊曉明有頗多感慨。他說自己算是干一行、愛一行，一件事決定做了就“非做成不可”。幸運的是，他趕上了中國改革開放和高速發(fā)展的時代，經(jīng)歷了中國疫苗事業(yè)的“從無到有、從小到大、從弱到強”?！耙郧拔覀冏鲆呙缇拖褡龆垢粯?，都是鍋碗瓢盆、叮叮當當。有時候技術思路有了，儀器、設備缺東少西，很難往下推進。”楊曉明至今記得，研發(fā)百白破疫苗期間，實驗室的搖床壞了，大家舍不得換，就輪班接力手動搖，連續(xù)搖上48個小時。

1996年，楊曉明受邀前往美國做研究工作，一待就是6年。期間，他更深刻地感受到中國和發(fā)達國家的差距?！坝幸淮我鲆粋€實驗，我跟老板說了研究思路以后，一星期內所有實驗用品到位，我3個月就把所有工作做完了。這在當時的中國是不可想象的?！?/p>

在美國的每一天，楊曉明都盡可能地多看、多學。他下了決心，一定要把疫苗技術學好，帶回中國。正是這段經(jīng)歷，讓他后來在中國生物實施了多項改革。

而更重要的大背景是，中國已形成“集中力量辦大事”的制度優(yōu)勢?！斑@是中國的優(yōu)勢，保證了疫苗研發(fā)的成功和速度?！睏顣悦髡f，黨和國家一直高度重視疫苗研發(fā)工作，只要研發(fā)團隊提出需要，“國家一定全部滿足”。

他坦言，中國疫苗曾長期“跟跑”，目前正從“并跑”向“領跑”過渡。中國和發(fā)達國家仍有差距，但新冠病毒疫苗研發(fā)，是中國百年一遇的彎道超車機會。目前來看，中國滅活疫苗屬于全球的“優(yōu)等生”。

“根據(jù)我們的研究數(shù)據(jù)，針對多種變異毒株，疫苗的有效性仍符合世界衛(wèi)生組織要求。”楊曉明談道，疫苗瓶上還創(chuàng)新性地加入了受熱即變色的檢測器，方便醫(yī)務人員檢查疫苗質量情況。

他表示，下一步還是要繼續(xù)提高民眾的接種意愿?！爸袊呙绾馨踩?，要把數(shù)據(jù)和進展及時告訴民眾?？茖W的問題，還是需要科學的解答?！?/p>

今年5月，中國生物的滅活疫苗通過世界衛(wèi)生組織的緊急使用認證，成為首個獲批的中國新冠病毒疫苗。截至7月初，這款疫苗已在全球86個國家、地區(qū)和國際組織獲批緊急使用或市場準入，接種人群覆蓋196個國別，為世界防疫貢獻了中國力量。

讓楊曉明意外的是，今年，來中國生物應聘的應屆畢業(yè)生超出往年10多倍?！叭祟愅鹿诓《镜膽?zhàn)斗尚未結束，同疾病的斗爭之路更是漫長。我們非?？释蠹壹尤?，一起為人類健康這項偉大事業(yè)而奮斗！”

中國疫苗的征途，也是星辰大海。