基于CT影像組學諾模圖預測頭頸部惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

李羚 胡大濤 夏春華 李紅霞

安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院合肥市第一人民醫(yī)院1耳鼻咽喉科，2放射科，3腫瘤科（合肥230061）

頭頸部惡性腫瘤為全球七大常見惡性腫瘤之一［1］，占全球每年新發(fā)惡性腫瘤的5.245%［2］，治療多采用手術、放療等手段，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否決定著淋巴結(jié)清掃和放療的范圍。由于CT 及MRI 對淋巴結(jié)性質(zhì)預判的準確率有限，尤其在短徑＜1.0 cm時有較高的漏診率和錯判率，而頸部淋巴結(jié)穿刺活檢為有創(chuàng)操作且因取材小，取材位置偏差可能影響淋巴結(jié)性質(zhì)判斷。尋找一種非侵入、準確且安全的診斷方法對頭頸部惡性腫瘤患者極為重要。

影像組學（radiomics）是大數(shù)據(jù)技術與影像診斷的結(jié)合，影像不再只是圖片，更是數(shù)據(jù)，從影像的感興趣區(qū)（region of Interest，ROI）提取巨量特征信息，篩選出具有特征性的數(shù)字化信息建立相關的預測模型來定量描述病變的表型，是影像診斷史上的革命，已成為腫瘤診斷的新熱點［3?6］。CT 影像組學特征可用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定量無創(chuàng)預測［7?8］，我科與放射科合作，將這一客觀、非侵入、可挖掘、可重現(xiàn)的新興技術與平掃及增強CT 值聯(lián)合制作的預測模型應用于頭頸部惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷中，取得較常規(guī)CT 更好的診斷效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究通過了合肥市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。資料來源于2017年1月至2020年10月就診于合肥市第一人民醫(yī)院，確診頭頸部惡性腫瘤且有明確淋巴結(jié)部位、大小、病理描述及治療前2 周內(nèi)有質(zhì)量較好的頭頸部CT 影像資料（包括平掃和增強動脈期）的75 例患者的頸部淋巴結(jié)201 枚，其中惡性106 枚，良性95 枚，分為兩組：（1）訓練組：將2017年1月至2019年11月獲取的淋巴結(jié)113 枚歸為訓練組，其中惡性淋巴結(jié)58 枚，良性淋巴結(jié)55 枚。（2）測試組：2019年12月至2020年10月的淋巴結(jié)88 枚歸為測試組，其中惡性淋巴結(jié)48 枚，良性淋巴結(jié)40 枚。

納入標準：（1）我院確診的頭頸部惡性腫瘤患者中有明確淋巴結(jié)病理及治療前2 周內(nèi)質(zhì)量較好的頭頸部CT 平掃及增強影像資料者；（2）淋巴結(jié)短徑≥5 mm；（3）在我院CT 檢查前未進行放、化療等治療。

排除標準：（1）在我院行CT 檢查前已進行放、化療等治療；（2）淋巴結(jié)短徑＜5 mm。

1.2 檢查方法和圖像選擇采用Siemens 雙源CT機，掃描范圍從眉弓上緣至頸根部水平。掃描相關參數(shù)：管電流300 mA，管電壓120 kV，掃描層厚為3 ～ 5 mm，矩陣512 × 512。增強掃描常規(guī)使用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈注80 ～ 100 mL 碘海醇（350 mg/mL），以流速2.5～3 mL/s 注入對比劑后采集各期圖像；平掃及增強掃描患者圖像層面必須一致。臨床醫(yī)生采集頸部淋巴結(jié)病理中有詳細部位、大小及性質(zhì)的淋巴結(jié)，再由2 名臨床診斷經(jīng)驗豐富的影像醫(yī)師在CT 影像上選取可以明確標記的淋巴結(jié)，進行數(shù)據(jù)提取及記錄。

1.3 CT影像感興趣區(qū)（ROI）的勾畫及影像特征的提取由一名具有多年臨床診斷工作經(jīng)驗的影像醫(yī)師把每位患者CT 軸位平掃及增強圖像中病灶最大層面（一定是同一層面）從影像PACS 系統(tǒng)中以DIOOM 格式導入開源Mazda 軟件（www.eletel.p.lodz.pl/programy/mazda/，version 4.6），之后采用手動分割方法勾畫ROI，再利用軟件自動提取包括游程矩陣、灰度直方圖、灰度共生矩陣、絕對梯度、小波變換和自回歸模型在內(nèi)的共計298種影像特征參數(shù)。

1.4 影像組學特征的篩選在訓練組中用套索算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO），通過10 折交叉驗證后選擇AUC 值最大處的λ用作篩選特征，使用R 軟件最小冗余最大相關性算法，進一步去除冗余特征，再對所提取特征作線性歸一處理，最終從298 個特征中共篩選出6 ～ 7 個與頭頸部淋巴結(jié)良惡性預測最具相關性的影像組學特征。

1.5 預測模型的建立、驗證和評估在訓練組中運用多因素邏輯回歸分析各診斷因子（性別、年齡、淋巴結(jié)短徑、平掃CT 值、動脈期CT 值、影像組學標簽），篩選出具有診斷價值的因子，建立診斷模型并以臨床診斷諾模圖呈現(xiàn)。用此諾模圖預測2019年12月至2020年10月就診于本院的頭頸部惡性腫瘤患者的88 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，與術后病理對照。ROC 曲線、AUC 和校準曲線用于評價模型在訓練組和測試組中的診斷效能、校準度。

1.6 統(tǒng)計學方法運用SPSS 24.0和R軟件（https：//www.r?project.org/，version 3.4.4）對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析；對符合正態(tài)分布和方差齊性假設數(shù)據(jù)使用獨立樣本t檢驗；不符合者，則使用Mann?WhitneyU檢驗；分類變量采用Fisher 檢驗或χ2檢驗。AUC 為0.5 ～ 0.7 時其診斷價值較低，0.7 ～ 0.9時診斷價值中等，＞0.9 時診斷價值較高。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較訓練組和測試組年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義；良、惡性組患者在訓練組和測試組中所占比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；平掃CT 值、動脈期CT 值、影像組學標簽在訓練組和測試組中表現(xiàn)出色，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但淋巴短徑優(yōu)勢不明顯（P＞0.05）。見表1。

表1 訓練組與測試組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between training group and test group ±s

表1 訓練組與測試組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between training group and test group ±s

變量年齡（歲）性別［例（%）］男 女淋巴結(jié)短徑（mm）平掃CT 值動脈期CT 值影像組學標簽（平掃score）影像組學標簽（增強score）訓練組良性組50.51±15.33 21（38.2）34（61.2）6.24±1.97 26.76±10.02 42.95±13.50-0.786±1.136 0.056±0.852惡性組52.81±14.78 23（39.7）35（60.3）11.17±4.55 47.55±110.18 68.79±13.86 0.806±0.854 1.103±0.824 P 值0.619 0.436 0.060 0.004＜0.001＜0.001＜0.001測試組良性組47.08±14.71 17（42.5）23（57.5）6.23±2.21 27.38±10.85 42.98±12.21-0.890±1.271-0.149±0.862惡性組48.29±16.22 28（58.3）20（41.7）11.10±3.60 39.58±9.06 78.02±12.50 0.582±0.807 0.939±0.786 P 值0.712 0.782 0.068 0.028 0.002＜0.001＜0.001

2.2 建立影像組學標簽及計算影像組學標簽值從298 個特征中共篩選出6 ～ 7 種特征（圖1）分別為 平 掃“S.2.0.Correlat、S.2.2.DifVarnc、S.3.3.Cor?relat、S.5.5.InvDfMom、Vertl_ShrtREmp、WavEnLL_s.1、WavEnHH_s.3”及增強“X_Area_S.1.1.、S.2.?2.Correlat、S.2.?2.DifVarnc、S.4.0.InvDfMom、X_Area_S.5.?5.、Horzl_ShrtREmp”用于建立影像組學標簽。

計算每個淋巴結(jié)影像組學標簽值，公式如下。

公式中featurei代表選擇出的影像組學特征值，coefficienti代表每個影像組學特征在glmnet 包選擇特征時所對應的系數(shù)值，它表示對應的影像組學特征與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關性權重值，Compensation coefficient 代表Lasso 選擇特征時留下的補償系數(shù)。

2.3 預測模型建立分別對5 個有顯著臨床意義的診斷因子與影像組學標簽經(jīng)過多因素邏輯回歸模型分析，其中，影像組學標簽、平掃CT 值（P）、動脈期強化CT 值（Z）差異有統(tǒng)計學意義，可作為診斷因子（表2）。P 與Z 分別與影像組學標簽聯(lián)合制成臨床診斷的諾模圖（圖2，score 表示影像組學標簽值），根據(jù)患者相應變量值在Points 線段上賦分后相加，在Total Points 線段上得出總分，輸出相應的預測概率，≥50 為陽性。

表2 多因素邏輯回歸分界結(jié)果Tab.2 Results of multiple logistic regression

2.4 診斷效能評價對比各模型在訓練組和測試組中的診斷效能，平掃CT 值+平掃影像組學標簽在訓練組和測試組中AUC 值分別為0.955、0.885（圖3A、B），增強CT 值+增強影像組學標簽在訓練組和測試組中AUC值分別為0.982、0.920，表現(xiàn)出良好的診斷效能（圖3C、D）。影像組學標簽在訓練組和測試組中AUC 值分別為0.940、0.905（圖3E、F），診斷價值較高。平掃CT值+平掃影像組學標簽、增強CT值+影像組學標簽、影像組學標簽和CT征象診斷模型的準確率分別是0.920、0.930、0.801和0.716；敏感性分別是0.925、0.925、0.877和0.792；特異性分別為0.916、0.926、0.716和0.632；且同時具有滿意的校準度（圖3G、H、I、J）。經(jīng)過檢驗，平掃影像組學+平掃CT值與增強影像組學+增強CT值一致性良好，影像組學聯(lián)合預測模型的診斷效能高于影像組學標簽和CT征象診斷模型，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。各模型診斷效能見表3。

圖1 影像組學特征篩選和影像組學標簽的建立Fig.1 Screening of radiomics features and establishment of radiomics tags

圖2 臨床診斷的諾模圖Fig.2 nomograms for clinical diagnosis

表3 CT 征象、影像組學標簽及影像組學聯(lián)合診斷模型的診斷效能Tab.3 Diagnostic efficacy of CT signs，icomics label and icomics combined diagnostic model

3 討論

淋巴結(jié)的短徑增大、中心壞死是目前CT 判斷淋巴結(jié)良惡性的主要依據(jù)，一般認為淋巴結(jié)越大，轉(zhuǎn)移率越高，但徐文等［9］報道的病理證實的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最小為2 mm，本院病理也顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最小為2 mm，而反應性淋巴結(jié)亦可明顯增大，本研究顯示淋巴結(jié)陽性與淋巴結(jié)短徑無相關性，可能因為病例數(shù)較少，也可能因為本組不是以患者為研究對象，而是以單個淋巴結(jié)為研究對象，旨在發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影像規(guī)律，淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移時淋巴結(jié)大小可能還沒發(fā)生變化。

淋巴結(jié)中央壞死亦可出現(xiàn)在淋巴結(jié)炎時，而且形態(tài)特征的判斷很難在觀察者間達成高水平一致，故CT 的臨床準確率并不高。本研究顯示CT 診斷的敏感性、特異性、準確率分別是0.792、0.632 和0.716。與陳功研究相似［10］，提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷準確率的技術成為需要。

影像組學是2012年由荷蘭學者提出，將視覺影像信息轉(zhuǎn)化為定量的影像組學特征研究［11］。在CT/MR/PET?CT/BUS 等掃描之后，醫(yī)師對病灶的特征只能進行大小、密度、分葉、邊界、毛刺等肉眼能識別的定性描述，但應用影像組學后可根據(jù)圖像數(shù)據(jù)信息，對疾病做出更詳盡的描述與診斷。

圖3 診斷效能評價Fig.3 diagnosis efficiency evaluation

從影像數(shù)據(jù)中提取的全部特征就是“影像組學”，挑選出的有預測價值的特征集合就是“影像組學標簽”。從298 個影像特征中篩選出6 ～ 7 種最具有鑒別意義的特征，建立影像組學標簽，根據(jù)LASSO 系數(shù)大小，其中InvDfmom（逆差距）的貢獻最大，該特征參數(shù)反映圖像局部灰度的均勻性，其值越高越說明該區(qū)域灰度值缺乏變化，這一結(jié)果可能提示腫瘤的異質(zhì)性跟圖像灰度的均勻性有關聯(lián)。在此基礎上，進一步將影像組學標簽的診斷效能單獨進行了分析，在訓練組和測試組中AUC均大于0.905，隨后分別與平掃CT 值、動脈期強化CT 值共同組建影像組學聯(lián)合預測模型，兩模型的診斷效能同樣優(yōu)秀，且兩者一致性良好。因為病例數(shù)較少，能否得出可用平掃影像組學+平掃CT值替代增強影像組學+增強CT 值為時尚早。

本研究以有明確部位、大小和診斷的淋巴結(jié)作為研究對象，避免了從常規(guī)CT 中尋找淋巴結(jié)時將直徑小于1 cm 的淋巴結(jié)漏掉的情況。但對于較小淋巴結(jié)，應用本法還是有困難的。首先，在CT 上很難辨認較小淋巴結(jié)，本院具有明確病理的2 mm的最小淋巴結(jié)，在CT 影像上與周圍組織很難區(qū)分。其次，在影像平面手動勾畫取材時考慮類球形淋巴結(jié)的CT 層厚，沿淋巴結(jié)邊緣內(nèi)側(cè)1 mm勾畫，又考慮到勾畫范圍內(nèi)數(shù)據(jù)足夠，僅做了直徑≥5 mm淋巴結(jié)，沒有做到淋巴結(jié)大小的全程診斷。

轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可能有被膜外侵及周圍環(huán)形增強等特征，在圖像內(nèi)1～2 mm 取材，可能使這些特征檢測流失。是否可通過立體取材并放大取材范圍或加入新的影像組學特征參數(shù)而改善小淋巴結(jié)診斷效能有待進一步證實。一個疾病的預測模型，不是簡單的數(shù)學關系，它的病理意義是筆者關注的。本研究沒有將頭頸部腫瘤的病理分類，沒有挖掘出不同病理類型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像學特征。另外，因回顧性研究，單個淋巴結(jié)病理鏡下特征沒有記錄，不能很好解釋變量變化與病理的關系。

本研究也發(fā)現(xiàn)，有些患者影像組學上有可疑淋巴結(jié)，但沒有行清掃或沒有掃到的記錄，尤其對咽后壁、縱隔可疑淋巴結(jié)，現(xiàn)已不能通過活檢證實，但利用影像組學，有理由考慮存在淋巴轉(zhuǎn)移。對于這部分淋巴結(jié)，應該重點圈出，才能在術后做根治性放療時更準確地確定靶區(qū)范圍。

基于CT 影像組學對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷比傳統(tǒng)評估方法具有更高的靈敏度和特異性［12-14］，對頭頸部惡性腫瘤的淋巴結(jié)診斷效能亦良好，與活檢相比更具有無創(chuàng)性，可重復性，并可對病灶整體進行分析，有效避免了穿刺活檢及病理取樣的風險和取材誤差。具有簡便、安全、可靠的臨床應用價值。