制藥企業(yè)總有機碳TOC分析儀選型的三步比較法

文/ 陳雅男 于小琴 王欣

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總有機碳（TOC）分析儀的選型是制藥企業(yè)使用人員和采購人員需要開展的一項重要工作——通常主要從使用功能、價格、售后服務等多方面進行比較。但制藥企業(yè)使用的TOC分析儀與普通設備有所不同，在使用過程中更要兼顧其合規(guī)性和準確性。

美國藥典委員會（USP）建立和制定制藥（其他相關）公司所需遵守的質量標準和準則，而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通過檢查，強制藥企執(zhí)行這些標準。其中涉及到USP<645>，要求檢測制藥用水的電導率；USP<643>要求檢測制藥用水的TOC?！吨袊幍洹纷?010年起也開始向美國藥典看齊，要求檢測制藥用水的TOC，其中對注射用水（WFI）強制要求檢測TOC，純化水則為建議檢測TOC。

2020年新版《中國藥典》自2020年12月30日起開始實施，其分為4個部分，分別為中藥、化學藥、生物制品以及通則與藥用輔料。新版《中國藥典》第二部分的“注射用水”項目下，關于“總有機碳TOC”檢測項目的規(guī)定沒有發(fā)生變化，規(guī)定注射用水中TOC含量不得超過0.50 mg/L?！凹兓睓z測項目中，TOC與易氧化物檢測任選其一。

為了兼顧TOC檢測的合規(guī)性和準確性，可以從以下3個步驟進行比較選擇。

第一步，了解法律法規(guī)

藥典法規(guī)對TOC測定技術的部分具體要求如下：

1.TOC測定技術應能區(qū)分無機碳（溶于水中的CO2和碳酸氫鹽分解所產(chǎn)生的CO2）與有機碳（有機物被氧化產(chǎn)生的CO2），并能排除無機碳對有機碳測定的干擾。

2.應滿足系統(tǒng)適用性試驗的要求。

3.應具有足夠的檢測靈敏度（最低檢出限為每升含碳≤0.05 mg/L）。

從上述第1條可以看出，如果一臺TOC分析儀無法區(qū)分無機碳和有機碳，無法排除干擾，僅僅是檢測氧化前和氧化后有機物引起的差異，在法規(guī)的符合性上是存在瑕疵的，其易受有機鹵化物的干擾，無法作為檢測的標準方法。

第二步，了解驗證文件

《中華人民共和國藥品管理法》第四十三條：從事藥品生產(chǎn)活動，應當遵守藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質量管理體系，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。

《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》第一百四十條：應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：

（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；

（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；

（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準。

分析儀器屬于檢驗設備，屬于上述（四）中的設備范疇，而PQ（Performance Qualification)的含義屬于性能確認，一臺沒有做性能確認，或者雖然做了性能確認，但所作項目并不完整的儀器設備是不符合法規(guī)要求的。使用這樣的儀器設備存在法律風險。藥企質量管理部門的工作職責就是評估風險并將其降到最低，因此IQ/OQ/PQ是否資料齊全且全面認證，是制藥企業(yè)選擇TOC分析儀時要考慮的一個非常重要的因素。

第三步，了解工作原理

如果從TOC工作原理中的檢測方法上進行分析，主流機型分為Non-Dispersive InfraRed（NDIR)非色散紅外傳感器和電導率檢測法兩種。其中NDIR是以非散布法來測量紅外線的吸收，其光源所發(fā)出的紅外線是兩道平行的光線，一道通過樣品池，另一道通過參比池。樣品池內(nèi)的氣體來自于樣品氣體，紅外線通過時會被樣品氣體中的CO2吸收；而參比池內(nèi)的氣體為高純氮氣，紅外線可以完全通過，不被吸收。其工作原理如圖1所示。

圖1 非色散紅外（NDIR）檢測法

該方法的工作原理來自于朗伯-比爾定律，是描述物質對某一波長光吸收的強弱與吸光物質的濃度及其液層厚度間的關系，即吸光度A與吸收層厚度B和吸光物質的濃度C成正比，即A=KBC。

其中符號A表示吸光度；K表示吸光系數(shù)；B表示吸收層厚度；C表示吸光物質的濃度。

朗伯-比爾定律在使用稀溶液（低濃度）時，吸光度A和濃度C才呈現(xiàn)線性關系，而使用高濃度溶液時，吸收成分之間與平均濃度之間的距離會減少，使得臨近質點間電荷分布相互受到影響，改變了其對特定輻射的吸收能力，最后使得A-C的線性關系產(chǎn)生偏離。濃度越高則偏差越大。

盡管有些制藥企業(yè)用NDIR方法的儀器來檢測低濃度的樣品，但到了極低濃度時，紅外法載氣的純度不夠，其背景值會影響CO2的檢測，因此，NDIR方法并不適用于極低濃度CO2的檢測。

另一種檢測方法是電導率檢測法。該技術能夠通過測量水中的CO2，使用UV燈將水樣中的有機物轉化成CO2，CO2溶解在水中形成碳酸根離子，由于電導率傳感器能檢測到離子，從而間接檢測了TOC。因為是物理檢測，其速度既快，測量又準。電導率檢測法又分為兩種方法：直接電導率法和薄膜電導率檢測法（又稱選擇性膜電導率法）。采用兩種電導率法的TOC分析儀校驗結果都很穩(wěn)定，檢測精度高。這兩種技術主要的區(qū)別在于，直接電導率法比較容易受雜酸性、鹵化有機物等的干擾；而薄膜電導率檢測技術抗干擾性更佳。

其中電導部分的工作原理如圖2所示。

圖2 電導率檢測法

一般而言，制藥企業(yè)制水系統(tǒng)的注射用水通常只有幾十個ppb, 純化水通常在100多個ppb左右, 所以只要電導率的傳感器精度足夠高，加之卓越的軟件算法，就能確保在極低濃度的情況下測量TOC的準確性，而NDIR由于其工作原理的天然特性，無法準確測量極低濃度的TOC。

綜上所述，隨著我國制藥行業(yè)的快速發(fā)展，GMP檢查也越來越嚴格，三步比較法是制藥企業(yè)TOC分析儀選型的理想方法。 ●