早產(chǎn)兒早發(fā)敗血癥與胸腺大小及功能之間的關(guān)系*

劉亞蘭， 宋 越， 陳 燕， 劉亞玲△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 1兒科 2超聲科，武漢 430022

胸腺是胎兒和新生兒T細(xì)胞池建立的來源，正常情況下，胸腺隨年齡增長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)生理性退化。在胚胎后期和初生時(shí)，胸腺重量占機(jī)體體重是一生中最大的時(shí)期，是新生兒免疫系統(tǒng)的重要組成[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)，各種病理因素會(huì)損傷胸腺功能，導(dǎo)致其形態(tài)和功能提前出現(xiàn)退化[1-2]。近十年，國(guó)外學(xué)者越來越關(guān)注影響胎兒和新生兒胸腺發(fā)育的研究[1-3]，而國(guó)內(nèi)少見報(bào)道。本文通過B超測(cè)量早發(fā)敗血癥(early-onset sepsis，EOS)早產(chǎn)兒的胸腺大小，探討EOS對(duì)早產(chǎn)兒免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用前瞻性臨床病例研究，收集2019年1月至2019年12月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的胎齡<32周的早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①敗血癥組為確診EOS患兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》EOS確診標(biāo)準(zhǔn)，出生后3 d內(nèi)發(fā)病，血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性[4]。對(duì)照組為非敗血癥患兒，按照我們以前研究方法，采用2∶1的比例與敗血癥組患兒配對(duì)，匹配胎齡(±1周)和出生體重(±100 g)[5]；②臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院時(shí)間小于72 h；②患兒合并有先天性免疫缺陷、先天性心臟病、先天性發(fā)育畸形者；③母親患免疫性疾病者。本研究獲得家長(zhǎng)知情同意及華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)患兒的臨床信息。①圍產(chǎn)期資料：包括胎膜早破、分娩方式、孕期合并糖尿病、產(chǎn)前激素、絨毛膜羊膜炎等；②一般資料：包括胎齡、出生體重、Apgar評(píng)分、是否為小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)等；③出生24 h內(nèi)血常規(guī)結(jié)果。

1.2.2 胸腺檢查方法 所有早產(chǎn)兒胸腺檢查均在出生24 h內(nèi)進(jìn)行。超聲儀器使用邁瑞M9便攜式超聲設(shè)備(中國(guó)，深圳，Mindray公司)，應(yīng)用頻率3～10 MHz。按照文獻(xiàn)報(bào)道方法，早產(chǎn)兒取仰臥位，于胸骨后窗測(cè)量胸腺大小，記錄胸腺最大橫徑及其長(zhǎng)軸矢狀截面積，并計(jì)算胸腺指數(shù)(thymic index，TI)和胸腺/體重指數(shù)(thymus weight index，TWI)[6]。TI=最大橫徑×長(zhǎng)軸截面積，TWI= TI/體重。床旁超聲全部由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生完成，每次測(cè)量均進(jìn)行2次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

排除住院時(shí)間<72 h病例4例，早產(chǎn)兒合并先天性免疫缺陷1例、先天性心臟病3例、先天性發(fā)育畸形1例，母親患免疫性疾病2例。共收集胎齡<32周、符合早發(fā)敗血癥診斷的早產(chǎn)兒病例24例，為敗血癥組；按前述方法行病例配對(duì)，收集胎齡<32周非感染病例48例，為對(duì)照組。比較兩組的胎齡和出生體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在性別、Apgar評(píng)分、分娩方式、SGA發(fā)生率、胎膜早破、母親妊娠期糖尿病、產(chǎn)前激素使用率和NRDS發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。與對(duì)照組相比，敗血癥組絨毛膜羊膜炎發(fā)生率顯著增高(29.2%vs.8.3%，P<0.05)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低[(3.338±1.540)×109/Lvs.(4.290±1.852)×109/L，P<0.05]。

表1 敗血癥組與對(duì)照組早產(chǎn)兒一般情況比較Table 1 Demographic characteristics of sepsis preterm neonates and the controls

2.2 早產(chǎn)兒胸腺大小比較

應(yīng)用B超于胸骨后窗測(cè)量胸腺最大橫徑和長(zhǎng)軸矢狀截面積(圖1)，計(jì)算TI和TWI。TI為胸腺絕對(duì)體積，TWI為胸腺相對(duì)體積。所有早產(chǎn)兒胸腺均可探及(100%)。敗血癥組胸腺與對(duì)照組相比，最大橫徑[(1.209±0.156) cmvs.(1.501±0.235) cm]和長(zhǎng)軸截面積[(1.222±0.234)cm2vs.(1.504±0.266) cm2]明顯減小(均P<0.05)。敗血癥組TI[(1.496±0.439) cm3]和TWI[(1.164±0.232) cm3/kg]較對(duì)照組[(TI:(2.304±0.790) cm3，TWI:(1.748±0.438) cm3/kg]也明顯減小(均P<0.05)(見表2)。提示敗血癥組早產(chǎn)兒胸腺較對(duì)照組減小。

A：胸腺最大橫徑；B：胸腺長(zhǎng)軸矢狀截面積圖1 B超在胸骨后窗測(cè)量胸腺大小示意圖Fig.1 Ultrasonic assessment of thymic size

表2 兩組早產(chǎn)兒胸腺大小比較Table 2 Comparison of thymus size between the two

2.3 淋巴細(xì)胞數(shù)目和胸腺大小的相關(guān)性分析

為了進(jìn)一步探討胸腺大小和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的關(guān)系，我們使用Pearson相關(guān)及線性回歸分析TI與淋巴細(xì)胞數(shù)目的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)目和胸腺大小呈線性正相關(guān)r=0.238，P=0.044。見圖2。

圖2 胸腺大小與淋巴細(xì)胞數(shù)目相關(guān)性分析散點(diǎn)圖Fig.2 Scatter plot showing correlation analysis between the thymus size and lymphocyte number

3 討論

胸腺是免疫系統(tǒng)的主要器官，參與分化和介導(dǎo)T細(xì)胞免疫，其大小是反映機(jī)體免疫功能的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[2]。胸腺隨著胎兒生長(zhǎng)而逐漸發(fā)育成熟。早產(chǎn)兒，尤其是胎齡越小的早產(chǎn)兒，胸腺發(fā)育越不成熟。目前國(guó)外對(duì)新生兒胸腺在新生兒疾病中作用的研究較多[2-3，6-8]，而國(guó)內(nèi)較少見。本研究通過B超測(cè)量早產(chǎn)兒胸腺大小，探究早發(fā)敗血癥的早產(chǎn)兒胸腺特點(diǎn)，有助于評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒的免疫功能，為保護(hù)胸腺的免疫功能提供依據(jù)。

胸腺形態(tài)個(gè)體差異很大，胸片X線投影只能粗略估計(jì)胸腺外形，無法準(zhǔn)確描述，而超聲檢查是一種安全有效的技術(shù)，可用于測(cè)量胸腺的大小[3，6]。我們用床邊B超測(cè)量早產(chǎn)兒胸腺指數(shù)(TI)較Jeppesen等[3]的研究偏小。不同臨床研究之間新生兒出生時(shí)TI的差異很大[2-3，8]，這種差異可能與研究人群種族、遺傳、環(huán)境、地理或氣候差異均有關(guān)。新生兒胸腺大小與胎齡、出生體重密切相關(guān)[3]，并且宮內(nèi)發(fā)育遲緩或低出生體重新生兒的胸腺比正常體重新生兒小[2，8]，提示出生體重對(duì)胸腺大小的影響。因此我們采取配對(duì)病例研究，兩組早產(chǎn)兒胎齡和體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，消除了胎齡和出生體重對(duì)結(jié)果的影響。

我們納入研究的早產(chǎn)兒(胎齡<32周)一般臨床資料，包括出生情況和圍生期情況，與國(guó)內(nèi)多中心發(fā)表的最新研究臨床特點(diǎn)基本一致[7]。早產(chǎn)/極低出生體重、胎膜早破和羊膜腔內(nèi)感染是新生兒早發(fā)敗血癥的三大危險(xiǎn)因素[4]。我們研究證實(shí)，與對(duì)照組相比，敗血癥組絨毛膜羊膜炎發(fā)生率明顯增高，胎膜早破和產(chǎn)前激素使用率無明顯差異。胸腺在機(jī)體免疫狀態(tài)發(fā)生改變時(shí)，如應(yīng)激、感染、營(yíng)養(yǎng)不良等，可出現(xiàn)急劇退化，體積縮小[1-3]。我們發(fā)現(xiàn)敗血癥組的胸腺是萎縮減小的。孕母和子宮內(nèi)早期環(huán)境影響胎兒生命后期免疫系統(tǒng)發(fā)育。一方面，母親絨毛膜羊膜炎可導(dǎo)致胎兒急性胸腺退化[9]。國(guó)外臨床研究證實(shí)胸腺退化可作為新生兒感染的一個(gè)診斷指標(biāo)[3，10]。我們前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)新生鼠敗血癥時(shí)胸腺明顯退化萎縮[11]。這些都有力證實(shí)了感染導(dǎo)致胎兒和早產(chǎn)兒胸腺的萎縮。另一方面，產(chǎn)前激素的應(yīng)用可以預(yù)防早產(chǎn)兒NRDS的發(fā)生，但同時(shí)也會(huì)抑制胎兒的胸腺發(fā)育[9，12]。以上證實(shí)了產(chǎn)前感染和激素的應(yīng)用對(duì)胎兒胸腺的發(fā)育都有影響。羊膜炎發(fā)生前應(yīng)用激素，可部分減弱感染對(duì)胸腺發(fā)育的抑制作用，但增加胎兒胸腺的細(xì)胞凋亡，而羊膜炎發(fā)生后應(yīng)用激素并不能抑制感染對(duì)胎兒胸腺的作用[9]。本研究沒有統(tǒng)計(jì)羊膜炎和產(chǎn)前激素的關(guān)系，且兩組早產(chǎn)兒產(chǎn)前激素的應(yīng)用沒有差異，因此激素對(duì)敗血癥早產(chǎn)兒胸腺的影響需要進(jìn)一步研究。

胸腺的大小和功能相互關(guān)聯(lián)[6]。我們通過外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和胸腺大小的相關(guān)性分析證實(shí)，淋巴細(xì)胞數(shù)目和胸腺大小呈正相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)敗血癥組的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較對(duì)照組低。未成熟的T細(xì)胞發(fā)育時(shí)，首先從骨髓遷移到胸腺，在胸腺分化成熟，而后再釋放至外周免疫器官。胸腺退化時(shí)胸腺皮層變薄發(fā)生萎縮，幼稚T細(xì)胞的輸出減少[1]。我們?cè)C實(shí)新生鼠敗血癥胸腺出現(xiàn)退化，胸腺細(xì)胞減少，胸腺上皮細(xì)胞數(shù)量也減少，影響胸腺細(xì)胞陰性和陽(yáng)性選擇過程，導(dǎo)致T細(xì)胞輸出減少[12]。根據(jù)胸腺退化的程度，循環(huán)血淋巴細(xì)胞數(shù)目和比例顯著不同，這與胸腺退化導(dǎo)致循環(huán)血液中T和B淋巴細(xì)胞的比例減少、淋巴細(xì)胞耗竭相關(guān)。因此，淋巴細(xì)胞水平降低可以間接反映敗血癥組早產(chǎn)兒胸腺功能損傷。我們臨床實(shí)踐中，在關(guān)注敗血癥患兒炎癥指標(biāo)的同時(shí)，可以關(guān)注淋巴細(xì)胞的數(shù)目，以評(píng)估患兒的胸腺免疫功能狀態(tài)。后期我們將隨訪這些早產(chǎn)兒的胸腺大小和免疫功能狀態(tài)。

綜上所述，早發(fā)敗血癥早產(chǎn)兒胸腺退化，影響機(jī)體的免疫功能。胸腺退化更增加了早產(chǎn)兒感染的易感性[3]。因此，早期監(jiān)測(cè)胸腺大小和功能將有利于及早發(fā)現(xiàn)敗血癥，及早治療，縮短病程，保護(hù)胸腺的免疫功能，有助于胸腺結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，提高機(jī)體免疫能力。