強(qiáng)化降壓對(duì)重癥腦梗死靜脈溶栓患者預(yù)后的影響*

劉博娃,石秋艷,孫 原,孟曉宇,于 穎,李 麗,王翠蘭

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北唐山 063007)

重癥腦梗死約占腦梗死患者的10%，該類患者臨床癥狀重，進(jìn)展迅速，常并發(fā)腦疝、肺部感染、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，從而導(dǎo)致多器官衰竭，不良預(yù)后所占比例高，給家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1-4]。目前，對(duì)于缺血性腦卒中最有效的方法之一是使用靜脈使用重組組織型纖溶酶原激活劑[5]。近年來，有研究表明，積極控制血壓對(duì)于接受靜脈溶栓的腦梗死患者是安全的[6]，但重癥腦梗死其梗死面積大，并在一定程度上伴隨腦水腫，其降壓范圍仍存在爭(zhēng)議。本研究選取131例急性重癥腦梗死且接受阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療的患者，探討積極降壓治療是否可改善患者預(yù)后，并對(duì)安全性進(jìn)行評(píng)估，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2020年3月入住華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的急性重癥腦梗死(NIHSS評(píng)分大于15分或有意識(shí)障礙)患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)法分為兩組，強(qiáng)化降壓組64例，指南降壓組67例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或核磁共振成像(MRI)確診；(2)發(fā)病4.5 h；(3)年齡在40歲及以上；(4)入院血壓收縮壓在141～200 mm Hg之間，且進(jìn)行rt-PA溶栓治療；(5)不存在降壓禁忌證，自愿參加本試驗(yàn)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在MRI檢查禁忌或不能按時(shí)完成MRI檢查的患者；(2)經(jīng)頭顱CT或MRI診斷的出血性腦卒中；(3)經(jīng)頭顱CT或MRI診斷的腫瘤、血管畸形、動(dòng)脈瘤或其他重大的非缺血性顱腦疾病；(4)因偏頭痛、動(dòng)脈炎、血管痙攣或藥物濫用導(dǎo)致的腦卒中；(5)既往中-重度殘疾(改良Rankin量表評(píng)分3～5分)；(6)重度心力衰竭(紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí))或左室射血分?jǐn)?shù)<35%；(7)過去3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛；(8)既往主動(dòng)脈夾層；(9)難治性高血壓(雖然使用≥4種降壓藥物治療≥6個(gè)月，收縮壓仍然≥170 mm Hg)；(10)存在嚴(yán)重全身合并癥者；(11)溶栓過程中血壓升高達(dá)180/100 mm Hg以上，且使用降壓藥不能達(dá)標(biāo)者或其他原因終止溶栓者；(12)病歷資料不完善，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析者。兩組患者的基線資料(性別、年齡、高血壓病病史、糖尿病史、冠心病史、卒中史)、入院時(shí)患者的收縮壓等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均給予rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療(給藥劑量為0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，總劑量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注，另外90%與100 mL 0.9%生理鹽水混合后于60 min靜脈輸注)，24 h復(fù)查顱腦CT未見出血者加用阿司匹林腸溶片抗血小板聚集，均給予神經(jīng)保護(hù)、改善側(cè)支循環(huán)、清除自由基及他汀類調(diào)脂等治療。強(qiáng)化降壓組將在隨機(jī)化后立即啟動(dòng)降壓治療，降壓目標(biāo)是：第一階段(隨機(jī)化后24 h)：根據(jù)受試者入院血壓水平保證患者在溶栓前及溶栓過程中血壓控制在180/100 mm Hg以內(nèi)，在首個(gè)24 h內(nèi)收縮壓降低10%～20%，平均降低15%(但收縮壓不能低于130 mm Hg)，第二階段(隨機(jī)化后3 d內(nèi))：實(shí)現(xiàn)收縮壓低于140 mm Hg(但不低于130 mm Hg)，此后14d內(nèi)血壓一直維持在該水平內(nèi)，出院后患者遵囑服用降壓藥物；指南降壓組在隨機(jī)化后血壓不高于180 mm Hg不予降壓藥，血壓高于180 mm Hg時(shí)給予降壓藥物(但收縮壓不低于141 mm Hg)，此后14 d內(nèi)血壓一直維持在該水平內(nèi)，若患者出院后需服用降壓藥物則遵囑服用降壓藥物。由于靜脈藥物比起口服藥物起效更快，所以首選烏拉地爾靜脈泵入(100 mg稀釋至50 mL,視血壓調(diào)節(jié)泵入速度)，3 d后改為口服降壓藥物，口服首選依那普利，一種降壓藥對(duì)于患者達(dá)不到目標(biāo)范圍時(shí)依次加用鈣離子通道阻滯劑、利尿劑(視患者情況選用)。采用全自動(dòng)監(jiān)護(hù)儀自動(dòng)進(jìn)行測(cè)量，患者取仰臥位，測(cè)量?jī)缮现艅?dòng)脈的血壓，以血壓高的一側(cè)作為測(cè)量側(cè)，從患者入住神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室開始即開始進(jìn)行血壓測(cè)量，每小時(shí)均進(jìn)行1次自動(dòng)測(cè)量，并記錄于病歷。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1顱內(nèi)壓的記錄

兩組患者入院均應(yīng)用無創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓，記錄患者入院時(shí)、入院第1、3、5、7、10、14天的顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)結(jié)果。

1.3.2神經(jīng)功能及預(yù)后指標(biāo)

記錄患者發(fā)病后7、14、21、90 d的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。記錄治療后90 d的Barthel指數(shù)、改良Rankin量評(píng)分，以90 d的Barthel指數(shù)評(píng)估患者的日常生活自理能力：>60分為生活基本自理，60～41分為生活需要幫助，≤40分為生活明顯/完全依賴，以90 d的mRS評(píng)分情況評(píng)價(jià)兩組的臨床預(yù)后情況：6分為死亡，5分為重度殘疾，3～4分為中度殘疾，1～2分為輕度殘疾，0分為康復(fù)。預(yù)后良好率=康復(fù)率+輕度殘疾率。

1.3.3安全性評(píng)估

記錄患者住院14 d內(nèi)不良事件的發(fā)生率及90 d內(nèi)病死率。不良事件包括顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化[歐洲急性卒中協(xié)作研究(ECASS) Ⅱ的rt-PA溶栓研究，根據(jù)溶栓后CT表現(xiàn)分為2類：出血性梗死(HI)和腦實(shí)質(zhì)血腫(PH)；4個(gè)亞型：圍繞梗死灶邊沿的小出血點(diǎn)(HI1型)；在梗死灶內(nèi)出血點(diǎn)融合，但沒有占位效應(yīng)(HI2型)；血腫體積≤30%的梗死灶，僅有輕度占位效應(yīng)(PH1型)；致密血腫體積>30%的梗死區(qū)域有明顯占位效應(yīng)或在梗死灶以外任何部位有出血性損傷(PH2型)]、其他系統(tǒng)出血(泌尿系統(tǒng)出血、消化道出血、皮膚或牙齦出血)、腦疝、肺部感染、肝腎功能衰竭的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 不同時(shí)間點(diǎn)患者的顱內(nèi)壓比較

兩組患者入院時(shí)和入院后第1、3、5、7、10、14天的顱內(nèi)壓比較，(1)入院時(shí)與入院后不同時(shí)間點(diǎn)的顱內(nèi)壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1 802.043，P<0.001)，兩組患者入院時(shí)顱內(nèi)壓均處于正常范圍，入院后第1天顱內(nèi)壓均開始升高，于第5天達(dá)到峰值，在入院第7天開始下降，之后顱內(nèi)壓呈逐漸下降；(2)兩組患者顱內(nèi)壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=177.613，P<0.001)，強(qiáng)化降壓組入院后第1、3、5、7、10、14天顱內(nèi)壓均低于指南降壓組；(3)兩組患者顱內(nèi)壓變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=13.062，P<0.001)，強(qiáng)化降壓組顱內(nèi)壓上升下降的幅度均較指南降壓組幅度小，見表2。

表2 不同時(shí)間點(diǎn)患者的顱內(nèi)壓比較

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)患者的NIHSS評(píng)分的比較

兩組患者治療前和治療后第7、14、21、90天NIHSS評(píng)分比較，(1)治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=404.749，P<0.001)，兩組患者的NIHSS評(píng)分均逐漸下降；(2)兩組 NIHSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.532，P=0.020)，強(qiáng)化降壓組較指南降壓組 NIHSS 評(píng)分低；(3)兩組NIHSS評(píng)分變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=18.633，P<0.001)，強(qiáng)化降壓組的下降幅度最大，見表3。

表3 不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者的NIHSS評(píng)分分)

2.3 兩組患者治療后90 d的Barthel指數(shù)生活自理能力的比較

兩組患者根據(jù)治療后90 d的Barthel指數(shù)進(jìn)行生活自理能力分級(jí)，強(qiáng)化降壓組生活基本自理例數(shù)多于指南降壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.246，P=0.022)。Barthel指數(shù)>60分，強(qiáng)化降壓組有34例，指南降壓組22例，Barthel指數(shù)41～60分強(qiáng)化降壓組20例，指南降壓組29例，Barthel指數(shù)≤40分強(qiáng)化降壓組5例，指南降壓組9例。

2.4 兩組患者治療后90 d的mRS比較

強(qiáng)化降壓組預(yù)后良好率為48.4%，指南降壓組為29.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.756，P=0.029)，強(qiáng)化降壓組的預(yù)后好于指南降壓組。mRS 0分強(qiáng)化降壓組有7例，指南降壓組有6例，mRS 1～2分強(qiáng)化降壓組有24例，指南降壓組有14例，mRS 3～4分強(qiáng)化降壓組有25例，指南降壓組有34例，mRS 5分強(qiáng)化降壓組有3例，指南降壓組有6例，mRS 6分強(qiáng)化降壓組有5例，指南降壓組有7例。

2.5 兩組患者住院14 d內(nèi)不良事件的發(fā)生情況以及90 d內(nèi)死亡人數(shù)比較

(1)強(qiáng)化降壓組和指南降壓組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化出血性梗死(HI)、腦實(shí)質(zhì)血腫(PH)及HI1型(2vs.2)、HI2型(1vs.4)、PH1型(1vs.1)、PH2型(0vs.1)發(fā)生例數(shù)比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.932、0.296、0.002、1.732、0.001、0.963，P=0.334、0.586、0.963、0.188、0.974、0.327)，其中指南降壓組有1例癥狀性顱內(nèi)出血病例合并消化系統(tǒng)出血，強(qiáng)化降壓組未見合并其他部位出血，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.963，0.327)；(2)強(qiáng)化降壓組未出現(xiàn)其他部位出血，低于指南降壓組出現(xiàn)其他部位出血例數(shù)(5例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.966，P=0.026)，其中指南降壓組出現(xiàn)消化道出血1例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.963，P=0.327)，皮膚/牙齦出血4例，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.941，P=0.047)；(3)強(qiáng)化降壓組出現(xiàn)腦疝2例、肺部感染5例、未出現(xiàn)肝腎功能衰竭的患者，指南降壓組出現(xiàn)腦疝4例、肺部感染8例、肝腎功能衰竭1例，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.606、0.624、0.963，P=0.436、0.430、0.327)；(4)強(qiáng)化降壓組不良事件總發(fā)生率為12.5%，低于指南降壓組的不良事件總發(fā)生率26.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.246，P=0.039)；(5)強(qiáng)化降壓組90 d內(nèi)的死亡5例，病死率為7.8%，指南降壓組死亡7例，病死率為10.4%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.273，P=0.601)。

3 討 論

急性重癥腦梗死因其癥狀重，梗死面積通常較大[7-8]，大多數(shù)患者在發(fā)病后短期內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)血壓的升高[9-11]，但腦梗死靜脈溶栓患者急性期的血壓水平的控制標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭(zhēng)議[12]。因此，針對(duì)重癥腦梗死靜脈溶栓患者急性期強(qiáng)化降壓是否能改善患者的預(yù)后及其安全性如何進(jìn)行探討，可為患者血壓的控制提供臨床依據(jù)。

重癥腦梗死患者血壓的升高可導(dǎo)致顱內(nèi)血管過度擴(kuò)張，顱內(nèi)血流量隨血壓的升高而升高，導(dǎo)致或加重腦水腫[13-15]，進(jìn)一步加重腦組織壞死，甚至增加其發(fā)生腦疝的可能，直接影響患者的預(yù)后；然而收縮壓過低也可導(dǎo)致血流量減少，發(fā)生腦組織的低灌注，影響缺血半暗帶的存活[16],導(dǎo)致腦梗死面積的擴(kuò)大。因此可見血壓與重癥腦梗死經(jīng)靜脈溶栓治療患者神經(jīng)功能的恢復(fù)以及預(yù)后密切相關(guān)。顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)的結(jié)果表明，重癥腦梗死患者可伴隨一定程度的顱內(nèi)壓增高，在前5 d的顱內(nèi)壓呈上升趨勢(shì)，于第5天顱內(nèi)壓達(dá)到最高值，之后呈下降趨勢(shì)。有研究表明，顱內(nèi)壓升高與腦水腫的發(fā)生密切相關(guān)[14]。本研究的顱內(nèi)壓上升下降趨勢(shì)與腦水腫的發(fā)生趨勢(shì)是相符合的，而強(qiáng)化降壓組較指南降壓組的顱內(nèi)壓更低些，且上升下降的幅度均小于指南降壓組，進(jìn)一步說明了血壓的下降可降低患者顱內(nèi)壓，但腦疝的發(fā)生情況的強(qiáng)化降壓組與指南降壓組卻未見明顯差異，仍需進(jìn)一步研究。本研究顯示，治療后不同時(shí)間點(diǎn)(第7、14、21天)，兩組患者的神經(jīng)功能缺損程度均有所恢復(fù)，但指南降壓組的神經(jīng)功能缺損程度要更重些，同時(shí)隨時(shí)間的變化，強(qiáng)化降壓組的神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)幅度較指南降壓組好，表明強(qiáng)化降壓治療可促進(jìn)患者短期內(nèi)神經(jīng)功能的恢復(fù)，強(qiáng)化降壓組患者治療后90 d生活基本自理的例數(shù)多于指南降壓組，表明強(qiáng)化降壓治療可提高患者日后的日常生活自理能力，強(qiáng)化降壓組預(yù)后良好率高于指南降壓組，表明重癥腦梗死急性期進(jìn)行降壓治療可改善患者的預(yù)后。故重癥腦梗死靜脈溶栓患者急性期進(jìn)行強(qiáng)化降壓有利于短期神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者日常生活自理能力，可改善患者的預(yù)后。溶栓患者血壓的升高可損傷毛細(xì)血管壁及其通透性，導(dǎo)致?lián)p傷血管出現(xiàn)滲血[17]，甚至大量出血，其中癥狀性顱內(nèi)出血?jiǎng)t會(huì)加重患者的臨床癥狀，甚至導(dǎo)致患者死亡。有研究表明，對(duì)于經(jīng)靜脈溶栓治療的腦梗死患者早期將血壓控制在130～140 mm Hg是安全的，可減少顱內(nèi)出血發(fā)生率，亦不會(huì)增加其病死率[6]。本研究對(duì)兩組住院14 d內(nèi)不良事件的發(fā)生情況及90 d患者的死亡情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓并不會(huì)增加顱內(nèi)出血，這與國(guó)外相關(guān)研究可減少顱內(nèi)出血發(fā)生率的結(jié)論不一致，可能由于本研究的樣本量過小，亦有可能由于本研究相對(duì)國(guó)外研究所選的患者病情更重、梗死面積更大。因此，對(duì)于顱內(nèi)出血的發(fā)生我們?nèi)孕璐髽颖镜碾S機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。其中指南降壓組有一例癥狀性顱內(nèi)出血病例合并消化系統(tǒng)出血，強(qiáng)化降壓組未見合并其他部位出血，無差異，提示強(qiáng)化降壓并不會(huì)增加合并出血可能，但由于樣本量較小，尚不能說明其是否可減少合并出血的可能，值得進(jìn)一步研究。強(qiáng)化降壓可減少其他部位出血的發(fā)生率，尤其是皮膚或牙齦出血的發(fā)生率，不增加腦疝、肺部感染、肝腎功能衰竭的發(fā)生率，可減少不良事件的總發(fā)生率。并且強(qiáng)化降壓不增加重癥腦梗死靜脈溶栓患者90 d的病死率,但由于本研究時(shí)間較短，患者遠(yuǎn)期(如1、3年)的病死率仍需進(jìn)一步研究。

本研究通過比較兩組患者的顱內(nèi)壓、NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)、mRS評(píng)分及不良事件發(fā)生率、病死率，提示重癥腦梗死溶栓患者急性期進(jìn)行強(qiáng)化降壓可改善神經(jīng)功能缺損程度，提高患者日常生活自理能力，改善患者預(yù)后，可減少不良事件的發(fā)生且不增加患者的病死率，是安全有效的。因此，重癥腦梗死進(jìn)行靜脈溶栓治療的患者入院即應(yīng)該給予積極的降壓治療，且應(yīng)在3 d內(nèi)將血壓的收縮壓控制在130～140 mm Hg，且住院期間(14 d內(nèi))應(yīng)注意血壓的管控，使其維持在130～140 mm Hg。由于本研究為單中心研究，樣本量較少，結(jié)果存在一定的誤差，結(jié)論仍需多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)步的研究。