高尿酸血癥模型的建立及降尿酸藥物的研究進(jìn)展*

吳 芃， 王 亮， 李海濤， 喬攀爽， 張 奧， 周 虹

（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100191）

高尿酸血癥（hyperuricemia）指血清尿酸（uric acid）濃度男性高于416.4 μmol/L（7.0 mg/dL），女性高于356.9 μmol/L（6.0 mg/dL）［1］。高尿酸血癥的發(fā)生可能是由于尿酸生成過多和（或）腎臟、腸道排泄減少導(dǎo)致血清尿酸濃度過度增加［2-4］。流行病學(xué)研究顯示，高尿酸血癥已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，2017 年的數(shù)據(jù)顯示，我國高尿酸血癥患病率為13.0%，其中男性為18.5%，女性為8.0%［5］。高尿酸血癥是痛風(fēng)（gout）發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，并是多種心血管疾病和代謝性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化，以及慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）［6-11］。無論是藥物研發(fā)和評價(jià)還是高尿酸血癥及相關(guān)疾病機(jī)制探討都離不開高尿酸血癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕?，目前用于研究高尿酸血癥的動(dòng)物主要是嚙齒類動(dòng)物。因此，本文綜述高尿酸血癥小鼠、大鼠模型的構(gòu)建，以及高尿酸血癥細(xì)胞模型的研究與應(yīng)用。

1 尿酸的代謝概述

嘌呤代謝主要在肝臟中進(jìn)行，黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是其限速酶，催化其最后2 個(gè)步驟，次黃嘌呤氧化產(chǎn)生黃嘌呤，黃嘌呤進(jìn)一步氧化生成尿酸。在大多數(shù)哺乳動(dòng)物中，嘌呤代謝產(chǎn)生的尿酸在尿酸酶（uricase/urate oxidase，UOX）的作用下進(jìn)一步降解，生成溶解度更大的尿囊素。然而在靈長類動(dòng)物進(jìn)化過程中，編碼UOX 的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致人類無法將尿酸代謝為可溶性的尿囊素［12］。因此，尿酸是人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，且人類血清尿酸水平大約是大多數(shù)其他哺乳動(dòng)物的10 倍。從進(jìn)化角度及其臨床意義來看，人體中尿酸水平的增加具有一定的生物學(xué)功能［13］，包括抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用［14-15］、維持低鹽飲食個(gè)體的血壓［16］、充當(dāng)固有免疫的內(nèi)源性信號(hào)等［17］。

傳統(tǒng)上，高尿酸血癥被認(rèn)為是嘌呤代謝障礙引起的，然而僅在少數(shù)患者中，高尿酸血癥的主要原因是尿酸生成過多；在原發(fā)性高尿酸血癥患者中，近端小管中尿酸重吸收增加或分泌減少占高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制的90%，越來越多的研究認(rèn)為，尿酸的排泄不足在高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)理中起著核心作用［18-19］。人體內(nèi)尿酸主要通過腎臟和腸道排泄，其中腎臟排泄約占2/3［20］。血漿中的尿酸在腎小球?yàn)V出，隨后沿腎小管進(jìn)行雙向運(yùn)輸，該過程包括腎小管重吸收、腎小管再分泌和分泌后的再次重吸收。尿酸在腎小球的濾過分?jǐn)?shù)幾乎為100%，之后近端腎小管的S1段重吸收99%的尿酸，S2段再將50%的尿酸再分泌回管腔，接著S3 段再次重吸收40%的尿酸；最終尿酸的排泄分?jǐn)?shù)只有10%［21］。如圖1所示，腎臟對尿酸的重吸收主要由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 9（glucose transporter 9，GLUT9）和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（urate transporter 1，URAT1）介導(dǎo)。其中，URAT1表達(dá)于近端小管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜，在尿酸的重吸收中發(fā)揮主要作用［22］，該蛋白也可轉(zhuǎn)運(yùn)促尿酸排泄藥物（uricosuric drugs），如丙磺舒（probenecid）、苯溴馬?。╞enzbromarone）、雷西那德（lesinurad）以及最新研發(fā)的dotinurad［23］，這些藥物可以劑量依賴性地抑制URAT1介導(dǎo)的尿酸重吸收［24］。GLUT9在近端小管上皮細(xì)胞基底側(cè)膜負(fù)責(zé)對尿酸的重吸收。鈉-磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)體1（sodium-phosphate cotransporter type 1，NPT1）位于近端小管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜上，介導(dǎo)尿酸的排泄。ATP 結(jié)合盒G 亞家族成員2（ATP-binding cassette subfamily G member 2，ABCG2）存在于近端小管上皮細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞頂膜，參與腎臟和小腸的尿酸排泄，在尿酸的腎外排泄中發(fā)揮重要作用。此外，近端小管上皮細(xì)胞基底側(cè)膜的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（organic anion transporter 1，OAT1）和OAT3也介導(dǎo)尿酸分泌入管腔，負(fù)責(zé)尿酸的排泄。全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）也顯示尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在調(diào)節(jié)血清尿酸濃度的過程中起核心作用［25］，其中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼基因SLC2A9（編碼GLUT9）、SLC22A12（編碼 URAT1）、SLC17A1（編碼NPT1）和ABCG2的作用最重要，血清尿酸水平主要受這4個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性調(diào)節(jié)［26］。

Figure 1.The production and excretion of uric acid.圖1 尿酸的生成與排泄

2 高尿酸血癥的治療

目前，治療高尿酸血癥的藥物主要可以分為3類：（1）抑制尿酸生成的藥物，即XO 抑制劑（XO inhibitors，XOI），如別嘌呤醇（allopurinol）和非布司他（febuxostat）；（2）促尿酸排泄藥物，即腎尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，包括丙磺舒、苯溴馬隆和雷西那德；（3）重組UOX，能夠催化尿酸轉(zhuǎn)化為水溶性更高、更容易排泄的尿囊素的藥物，如聚乙二醇重組UOX 制劑普瑞凱希（pegloticase）和拉布立酶（rasburicase）［2］，見圖1。

根據(jù)2012 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)管理指南，降尿酸的一線治療策略是使用XOI，通常是別嘌呤醇［27］。別嘌呤醇在體內(nèi)迅速代謝成其活性代謝產(chǎn)物羥嘌呤醇，主要由腎臟排泄，隨著腎功能惡化其清除率下降，易在體內(nèi)蓄積，增加藥物中毒風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，CKD5期患者禁用［28］。相對于別嘌呤醇，非布司他對XO 的抑制效果更好、特異性更強(qiáng)，且主要由肝臟代謝，其清除對腎臟功能的依賴性較?。?9］，因此在有CKD 的情況下是更好的降尿酸藥物。這2 種藥物都可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，別嘌呤醇分子中含有嘌呤，可影響嘌呤代謝的其他通路，引起諸多不良反應(yīng)，表現(xiàn)為別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征（allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS），患者可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、紅斑、脫屑、腎功能損傷、急性肝損傷等，病情嚴(yán)重可危及生命［30］。非布司他最常見的副作用是肝轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、惡心和關(guān)節(jié)痛，心腦血管血栓栓塞事件也有報(bào)道［31-32］。

促進(jìn)尿酸排泄作為降尿酸的二線療法，當(dāng)使用XOI未達(dá)到理想血尿酸水平時(shí)，可使用丙磺舒或苯溴馬隆競爭性抑制尿酸的重吸收。苯溴馬隆是一種更強(qiáng)效的促尿酸排泄劑，通過抑制腎近端小管URAT1抑制腎小管尿酸重吸收，特別適用于腎尿酸排泄減少的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者。苯溴馬隆會(huì)在白種人中引起爆發(fā)性肝壞死，因此歐洲指南多推薦其作為二線藥物使用［33］。但亞裔人中很少報(bào)道其肝損傷事件，這可能是因?yàn)閬喴崛巳旱腃YP2C9基因多態(tài)性不同。根據(jù)2019 年中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南，苯溴馬隆被推薦為高尿酸血癥與痛風(fēng)降尿酸治療的一線用藥，使用過程中應(yīng)密切檢測肝功能［34］。雷西那德是RDEA806（一種HIV 抑制劑）的活性代謝產(chǎn)物，它同時(shí)抑制 URAT1 和 OAT4［35］。雷西那德于 2015 年獲美國FDA批準(zhǔn)，其早期臨床試驗(yàn)主要是單一療法，而后來的研究集中在與XOI聯(lián)合應(yīng)用，如與別嘌呤醇及非布司他聯(lián)用具有進(jìn)一步降尿酸的作用，但該藥并未在中國上市［36-37］。2017年，美國FDA批準(zhǔn)了首個(gè)痛風(fēng)固定劑量復(fù)方藥物duzallo，即200 mg雷西納德和200或300 mg別嘌呤醇的固定劑量組合。促尿酸排泄藥物的局限性包括在腎功能不全時(shí)需減少使用，而這又是在XOI難治患者中很常見的情況；另一個(gè)缺點(diǎn)是尿液尿酸濃度升高有誘發(fā)腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

重組UOX 被認(rèn)為是降尿酸的三線療法，應(yīng)用較少，該方案適用于無法達(dá)到目標(biāo)尿酸濃度或無法耐受其他治療的難治性痛風(fēng)患者。普瑞凱希能夠迅速、大幅地降低血清尿酸水平，但20%～50%的患者發(fā)生免疫原性藥物輸注相關(guān)反應(yīng)［38］。

許多研究和臨床試驗(yàn)證明，XOI 和URAT1 抑制劑聯(lián)合使用可降低痛風(fēng)患者尿酸水平，與單一療法相比，苯溴馬隆和別嘌呤醇的組合治療顯著降低了痛風(fēng)患者的血清尿酸水平［39］。因此對于單一藥物充分治療后血尿酸仍未達(dá)標(biāo)的患者，可以考慮將2 種具有不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用以提高尿酸達(dá)標(biāo)率［6］。最近，一些正在開發(fā)中的藥物對XO 和URAT1均顯示出雙重抑制作用，其中PF-06743649（原名為KUX-1151）是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的雙重抑制劑。臨床研究表明，該藥可導(dǎo)致健康受試者和痛風(fēng)患者的血清尿酸水平迅速地大幅度降低。該藥耐受性良好，但由于2 名受試者出現(xiàn)急性腎損傷而被終止進(jìn)一步開發(fā)［40］。

此外，已有許多研究發(fā)現(xiàn)很多天然產(chǎn)物具有XO的抑制作用，而且對體內(nèi)正常嘌呤代謝不造成影響，降尿酸效果顯著，副作用小。一些天然產(chǎn)物還具有抗炎和抗氧化應(yīng)激的作用，如槲皮素和蘆丁可以阻斷果糖誘導(dǎo)的高尿酸小鼠體內(nèi)NLRP3炎癥小體的激活，對腎臟起到潛在的保護(hù)作用［41-42］。在目前已有的研究中，天然產(chǎn)物中具有治療高尿酸血癥作用的有效成分有黃酮類（如槲皮素、芹菜素、葛根素等）、皂苷類（如穿山龍總皂苷、萆薢總皂苷和七葉蓮皂苷等）、香豆素類（如秦皮總香豆素和巖白菜素等）及多酚類（如鼠尾藻多酚和茶多酚等）。這些天然產(chǎn)物主要通過抑制尿酸產(chǎn)生和促進(jìn)尿酸排泄2 種機(jī)制來發(fā)揮治療高尿酸血癥作用，往往具有多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的調(diào)控機(jī)制，在高尿酸血癥新型治療藥物的開發(fā)中具有廣闊的應(yīng)用前景。

3 高尿酸血癥模型

由于目前已上市藥物的副作用比較嚴(yán)重，療效更好、副作用更小的降尿酸藥物的研發(fā)至關(guān)重要，高尿酸血癥模型的建立也正是研發(fā)新藥的關(guān)鍵工具。

3.1 高尿酸血癥動(dòng)物模型 目前用于研究高尿酸血癥的動(dòng)物主要是小鼠和大鼠。高尿酸血癥的動(dòng)物模型可分為兩大類：遺傳修飾模型和化學(xué)誘導(dǎo)模型。遺傳修飾模型主要是指通過基因修飾技術(shù)敲除UOX或尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因，與人類高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制更接近；但由于UOX 和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體是藥物治療靶點(diǎn)，這種模型不適合用于降尿酸藥物的研究，而且其技術(shù)復(fù)雜、死亡率高，應(yīng)用十分局限?；瘜W(xué)誘導(dǎo)模型是利用藥物增加尿酸的產(chǎn)生或減少其進(jìn)一步降解和排泄，操作上來說更為簡單，但其高尿酸水平不能長期維持，需要不斷地給予造模藥物，許多造模藥還存在溶解度低的問題，長期給藥易造成不良反應(yīng)。因此，2 種模型各有利弊，需要根據(jù)研究目的和實(shí)驗(yàn)條件選擇適當(dāng)?shù)脑炷?dòng)物及方法。在分析和評價(jià)大鼠和小鼠高尿酸血癥模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)注意的是：野生型大鼠和小鼠中的血尿酸濃度遠(yuǎn)低于人類，故尚無法明確定義其“高尿酸血癥”的適當(dāng)尿酸水平；并且不同研究中血清尿酸濃度的差異可能是采血方案的不同導(dǎo)致的，例如采血前安樂死的小鼠尿酸濃度測量值比采血前麻醉的小鼠尿酸濃度高出19 倍，采血時(shí)若未立即分離血漿或血清，則尿酸濃度會(huì)高出4 倍，這些差異是對高尿酸血癥動(dòng)物模型進(jìn)行定量分析時(shí)需要注意的問題［43］。

3.1.1 遺傳修飾模型 需要注意的是，與高尿酸血癥相關(guān)的基因在人和大鼠、小鼠組織中的表達(dá)不同。例如，在人類中，編碼 UOX 的基因沉默［44］，而小鼠中直系同源物UOX 在多個(gè)組織中表達(dá)，并且在肝臟中高水平表達(dá)；GLUT9 主要在人腎臟中表達(dá)，而小鼠GLUT9 主要在肝臟中表達(dá)；ABCG2 主要表達(dá)于人類小腸，而在小鼠中主要在腎臟中表達(dá)［45-46］。

3.1.1.1 UOX 相關(guān)模型 由于編碼UOX 的基因Uox在人類中失活，而小鼠中因?yàn)閁OX的存在不能形成尿酸鹽結(jié)晶，因此對小鼠Uox進(jìn)行基因修飾是產(chǎn)生模擬人類疾病模型的重要方法。Wu等［47］報(bào)道了第一個(gè)胚胎干細(xì)胞同源性重組Uox敲除模型，通過將含有新霉素抗性基因的篩選盒（neomycin selection cassette）插入U(xiǎn)ox的外顯子3 介導(dǎo)Uox基因的破壞。Uox-/-小鼠的血清尿酸濃度為（654.5±101.2）μmol/L，比野生型對照組［（53.55±17.85）μmol/L］高約12倍。然而由于尿酸鹽沉積，腎臟損害嚴(yán)重，小鼠的死亡率較高，65%的小鼠存活不超過4周，未達(dá)到性成熟，因此很難獲得遺傳穩(wěn)定的Uox缺陷小鼠。此外，雜合交配產(chǎn)生Uox-/-小鼠的百分比為7.1%，遠(yuǎn)低于預(yù)期的25%，表明出現(xiàn)胚胎致死。Chen 等［48］發(fā)現(xiàn)，在飲水中加入別嘌呤醇可以適當(dāng)延長Uox-/-小鼠壽命。

Lu 等［49］使用轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（transcription activator-like effector nucleases，TALEN）技術(shù)在C57BL/6J小鼠中刪除了Uox基因外顯子3中28 個(gè)堿基對的區(qū)域。這些Uox-/-小鼠的尿酸水平增加，雄性為（517.7±136.9）μmol/L，雌性為（422.5±95.2）μmol/L；約有40%在出生后5 周內(nèi)死亡，其死亡率遠(yuǎn)低于Wu等［47］報(bào)道的死亡率，約40%的小鼠可存活62 周。因此，該基因敲除小鼠可以獲得穩(wěn)定的品系，適合長期研究。雜合交配產(chǎn)生Uox-/-小鼠的活產(chǎn)率為15.9%，同樣存在胚胎致死的問題。模型小鼠會(huì)發(fā)展為腎功能不全，腎臟組織出現(xiàn)尿酸鹽沉積和腎小球或腎小管病變；雄性Uox-/-小鼠還表現(xiàn)出與胰島素分泌受損相關(guān)的代謝紊亂以及對鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病易感性增加，而雌性小鼠則發(fā)展為高血壓并伴有脂代謝異常［49］。模型顯示出的性別差異現(xiàn)象也與臨床現(xiàn)象一致，雌激素可能是造成性別差異的潛在因素［50-52］。模型小鼠接受別嘌呤醇、苯溴馬隆或非布司他治療后，血清尿酸水平均降低，腎功能也得到改善。Uox-/-小鼠證實(shí)了高尿酸血癥在代謝性疾病和高血壓的發(fā)生中具有因果作用，為研究高尿酸血癥及其相關(guān)的心血管系統(tǒng)疾病和代謝綜合征提供了適宜的模型。最近Guo等［53］還利用Uox-/-小鼠模型研究了高尿酸血癥對腸道的影響，證實(shí)高尿酸血癥模型小鼠出現(xiàn)了明顯的腸屏障功能障礙，腸通透性增強(qiáng)，可能是炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）的升高導(dǎo)致。

除了這2 個(gè)基因敲除小鼠模型外，研究人員還使用銫輻射在小鼠第3 號(hào)染色體上誘導(dǎo)臂內(nèi)倒位［In（3）55Rk］，導(dǎo)致小鼠Uox突變和UOX 缺乏，稱之為UoxIn/In小鼠［54］。倒位純合體小鼠的血清尿酸濃度極高：雄性為（1 255±476）μmol/L，雌性為（1 380±536）μmol/L。其中，63%的UoxIn/In小鼠在12～14日齡時(shí)死亡，而那些存活到成年的Uox缺陷小鼠通常具有正常的繁殖壽命［54］。與Uox特異性敲除小鼠相比［47，49］，UoxIn/In小鼠具有更大的遺傳改變，臂內(nèi)倒位可能會(huì)破壞3D 核結(jié)構(gòu)并對尿酸代謝有其他非特異性的影響［54］。

3.1.1.2 GLUT9 相關(guān)模型 在人類中，SLC2A9編碼的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體也稱為GLUT9，主要是在腎臟中發(fā)揮尿酸重吸收作用；而在小鼠中，GLUT9主要在肝臟表達(dá)，介導(dǎo)肝臟對其從血液中的攝取。SLC2A9的遺傳變異與人類血清尿酸水平表現(xiàn)出強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，解釋了約 3% 的表型差異［25］。在 C57BL6/J 和 C57BL6/N小鼠的混合遺傳背景下，利用Cre-LoxP 技術(shù)得到了全Slc2a9基因敲除模型（G9KO）和肝臟特異性Slc2a9基因敲除模型（LG9KO）［55］。與野生型小鼠（23.8～47.6 μmol/L）相比，敲除小鼠都表現(xiàn)出血清尿酸濃度的升高：G9KO 雄性和雌性小鼠分別為89.3 μmol/L和107.1 μmol/L，LG9KO 雄性和雌性小鼠分別為119.0 μmol/L 和 184.5 μmol/L。G9KO 小鼠患有早發(fā)性腎病，2 周齡開始出現(xiàn)腎臟結(jié)構(gòu)明顯異常。LG9KO 小鼠沒有腎臟結(jié)構(gòu)異常，但其血清尿酸濃度較高，這是因?yàn)镚LUT9 還可以在腎臟介導(dǎo)對尿酸的重吸收［55］。在LG9KO 小鼠中，肌苷和高脂飲食會(huì)引起尿酸水平進(jìn)一步增加，誘發(fā)慢性炎癥和急性腎功能衰竭［56］，但并未引起高血壓［57］。該研究表明GLUT9對尿酸具有腎臟重吸收和肝臟攝取的雙重功能，在尿酸穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。G9KO小鼠中的高尿酸血癥可誘發(fā)類似于人類急性高尿酸血癥性腎病的腎臟疾病，因此對G9KO 小鼠的研究可能有助于研究該病的致病機(jī)制；LG9KO 小鼠的研究表明肝臟在尿酸代謝中的關(guān)鍵作用以及GLUT9在此過程中的作用。這些小鼠模型有助于確定血清尿酸水平長期升高在代謝綜合征發(fā)展中的作用。

除了腎臟和肝臟，GLUT9 還表達(dá)于小鼠腸上皮細(xì)胞的管腔和基底膜上［58］。腸上皮細(xì)胞特異性Slc2a9基因敲除（G9EKO）小鼠的血清尿酸濃度為172.6 μmol/L，與野生型小鼠（136.9 μmol/L）相比有所增加，但差異不顯著；腸道尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)受損導(dǎo)致這些小鼠出現(xiàn)了代謝綜合征，包括原發(fā)性高血壓、血脂異常和脂肪肝［58］。別嘌呤醇治療能夠降低模型小鼠的血尿酸水平，并改善部分的代謝指標(biāo)，如降低血壓和總膽固醇水平。該模型小鼠生育力正常，可能適用于作為高尿酸血癥相關(guān)代謝綜合征的模型。

3.1.1.3 ABCG2相關(guān)模型 在人類中，ABCG2編碼分泌性尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，除腎臟外，在小腸亦發(fā)揮著尿酸分泌作用，且在腎臟排泄過飽和、腎功能不全和（或）腎臟尿酸排泄受阻時(shí)，ABCG2 介導(dǎo)的腸道尿酸排泄占主要地位［3，59-61］。Takada 等［62］的研究表明，Abcg2敲除（Abcg2-/-）小鼠的血清尿酸水平升高，證實(shí)了ABCG2介導(dǎo)的腸道尿酸排泄是重要的“腎外”尿酸排泄途徑。Ichida等［3］的研究顯示，當(dāng)Abcg2-/-小鼠同時(shí)與氧嗪酸鹽（UOX 抑制劑）聯(lián)用時(shí)，與野生型小鼠（130.9 μmol/L）相比，腎臟尿酸排泄量代償性增加而腸道尿酸排泄量不足，從而使血清尿酸濃度升高到166.6 μmol/L。

ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性與高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)生密切相關(guān)，如Q140K（相當(dāng)于人類中的風(fēng)險(xiǎn)變異體Q141K，SNP rs2231142）等對血尿酸水平具有重要影響［63］。用 CRISPR-Cas9 技術(shù)獲得 Q140KAbcg2小鼠，其ABCG2蛋白第140位的氨基酸發(fā)生由谷氨酰胺到賴氨酸的點(diǎn)突變，雄性Q140K-Abcg2小鼠與野生型小鼠相比，血清尿酸濃度增加了89.4%，而雌性小鼠血清尿酸濃度無明顯變化［64］。

3.1.2 化學(xué)誘導(dǎo)模型 相比利用基因工程技術(shù)獲得具有遺傳修飾的動(dòng)物模型，化學(xué)誘導(dǎo)方法操作更為簡便，藥物易于獲得，故目前研究大多采用此法。根據(jù)尿酸的代謝途徑，可以使用藥物增加尿酸來源和（或）減少去路來造模：（1）增加來源即通過補(bǔ)充尿酸或其前體、改變飲食等方法增加尿酸的生成；（2）減少尿酸的去路包括抑制UOX從而抑制尿酸轉(zhuǎn)化為溶解度更大的尿囊素，以及抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體而減少尿酸排泄。

3.1.2.1 增加尿酸的來源 有2 種方法用來增加尿酸的來源：

一是直接補(bǔ)充尿酸前體物質(zhì)、腺嘌呤或直接補(bǔ)充尿酸。在體內(nèi)，尿酸的代謝過程大致為腺嘌呤核糖核苷酸（AMP）-腺苷-肌苷-次黃嘌呤-黃嘌呤-尿酸，增加尿酸或其前體物質(zhì)均可引起體內(nèi)血尿酸水平升高。腺嘌呤在腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)變成AMP；同時(shí)腺嘌呤被大量攝入后會(huì)被XO 氧化為2，8-二羥基腺嘌呤（2，8-dihydroxyadenine，DHOA），DHOA 極難溶于水，其含量增多會(huì)沉積在腎小管導(dǎo)致腎臟損傷［65-66］。因此，腺嘌呤經(jīng)常被用于建立慢性腎功能衰竭模型［67］。近年來研究證實(shí)，腺嘌呤也能夠誘導(dǎo)小鼠高尿酸血癥，連續(xù)28 d 給予小鼠75 mg/kg 的腺嘌呤，造模小鼠血清尿酸水平升高到（737.22±98.65）μmol/L，是對照小鼠血清尿酸水平［（307.00±56.61）μmol/L］的2.4 倍，模型組血清肌酐（serum creatinine，SCr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）的濃度分別是（169.08±6.61）μmol/L和（42.11±4.05）mmol/L，而對照組分別是（74.83±3.53）μmol/L 和（24.85±1.17）mmol/L；同時(shí)，腺嘌呤顯著增強(qiáng)了肝臟腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）和XO 的活性，并且增加URAT1 的表達(dá)而促進(jìn)尿酸的重吸收［68］。次黃嘌呤是尿酸生成的直接前體物質(zhì)，單次腹腔注射給予小鼠次黃嘌呤250 mg/kg，1 h 后血清尿酸水平升高，但在3 和6 h 后血清尿酸水平即恢復(fù)至正常值甚至低于對照組，腹腔注射次黃嘌呤 500 和 1 000 mg/kg 后，1、3 和5h 時(shí)小鼠血尿酸水平顯著高于對照組和250 mg/kg 組［69］。給予小鼠腹腔注射630 mg/kg 的次黃嘌呤，0.5 h 后血尿酸水平達(dá)到高峰［（623.76±49.96）μmol/L］，4 h后降低一半，在注射后8 h 仍處于較高的水平，約為300 μmol/L，對照組小鼠血尿酸水平為196 μmol/L［70］。這類模型因UOX 的存在，常表現(xiàn)為尿酸一過性升高，難以達(dá)到長期、穩(wěn)定的要求。

二是促進(jìn)尿酸生成增多，通常通過飲食的改變誘導(dǎo)動(dòng)物血清尿酸濃度升高，特別是在與高尿酸血癥相關(guān)的其他合并癥的情況下。酵母（yeast）在體內(nèi)水解可以產(chǎn)生大量嘌呤堿和嘧啶堿，引起嘌呤代謝紊亂，XO 活性隨之增加，從而促進(jìn)尿酸的產(chǎn)生。飲食中補(bǔ)充果糖也可用于造模。在糖尿病情況下，高葡萄糖條件刺激腎小管上皮細(xì)胞上的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）表達(dá)上調(diào)，從而使得腎小管對葡萄糖的重吸收增加。大量的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，超出正常代謝所需，于是多余的葡萄糖通過多元醇途徑進(jìn)行代謝，產(chǎn)生果糖，隨后果糖的代謝引起尿酸水平的升高。流行病學(xué)調(diào)查也顯示飲食中富含果糖的含糖飲料會(huì)提高血清尿酸的水平［71］。果糖代謝途徑的關(guān)鍵酶是果糖激酶，該酶無負(fù)反饋抑制，因此進(jìn)入細(xì)胞的果糖會(huì)很快磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) ATP 耗竭，AMP 增多。ATP 耗竭可以活化嘌呤代謝酶，而AMP 是尿酸生成的上游，因此果糖的補(bǔ)充最后使尿酸水平升高。同時(shí)，高果糖攝入對腎臟尿酸排泄也有影響，可能與上調(diào)腎臟Glut9 蛋白水平、增加腎臟對尿酸的重吸收有關(guān)［72-73］。為了探究長期高果糖飲水對血清尿酸水平的影響，李麗玉等［74］用10%果糖喂養(yǎng)大鼠58 d 后，模型組血清尿酸水平升高，腎小球數(shù)目減少、毛細(xì)血管壁增厚、囊腔變窄。用10%果糖誘導(dǎo)了4 周的高尿酸血癥模型，在模型組中除了血清尿酸水平升高外，還觀察到了腎小球增生肥大、炎癥細(xì)胞浸潤和足細(xì)胞損傷［75］。由10%果糖誘導(dǎo)的模型表現(xiàn)為高尿酸血癥、高血壓和胰島素抵抗，甚至代謝綜合征，因此這種模型不適合用于研究單純的高尿酸血癥，而適用于研究高尿酸血癥伴隨代謝綜合征的復(fù)雜疾病。

高脂飲食對小鼠血清尿酸濃度的影響也已經(jīng)在一些研究中得到證實(shí)。在一項(xiàng)研究中，給雄性Nlrp3（NOD-，LRR- and pyrin domain-containing protein 3）基因敲除小鼠和野生型小鼠飼喂16 周對照飲食（11%能量來源于脂肪）、西方飲食（43%的能量來源于脂肪，0.15%來自膽固醇）或15%果糖水溶液。Nlrp3缺陷會(huì)破壞NLRP3炎癥小體的形成，從而阻止生物活性IL-1β 的產(chǎn)生。野生型小鼠血漿尿酸濃度從對照飲食的0.7 mg/dL 增加到果糖飲食的1.7 mg/dL 和西方飲食的2.0 mg/dL，并且西方飲食可誘導(dǎo)小鼠腎臟炎癥和纖維化，而在Nlrp3敲除小鼠中這些作用幾乎完全減弱，提示NLRP3 炎癥小體在飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥和腎病中起著重要作用［76］。在一項(xiàng)關(guān)于高尿酸血癥和非酒精性脂肪性肝病之間關(guān)系的研究中，在小鼠中補(bǔ)充高脂飲食8 周以誘導(dǎo)非酒精性脂肪性肝病，可在mRNA 和蛋白水平上調(diào)肝臟XO 的表達(dá)；在不改變UOX 表達(dá)和活性的情況下，血清尿酸濃度從 119.0 μmol/L 增加到 178.5 μmol/L［77］。在其他用甲硫氨酸缺乏和膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病模型中，也觀察到了相似的現(xiàn)象［78］。因此，通過飲食誘導(dǎo)模型可用于研究高尿酸血癥與其他代謝疾病之間的聯(lián)系與機(jī)制。

3.1.2.2 減少尿酸的去路 可以通過抑制尿酸進(jìn)一步降解以及抑制尿酸的排泄從而減少尿酸的去路，達(dá)到升高血尿酸的目的。動(dòng)物體內(nèi)的UOX 是建立高尿酸血癥模型的主要障礙，因此不論是在基因修飾模型還是藥物誘導(dǎo)模型中，對UOX 的抑制都是造模的關(guān)鍵。氧嗪酸（oxonic acid）是抑制UOX 造模的常用藥物，屬于三氮雜苯類化合物，其結(jié)構(gòu)與尿酸的嘌呤環(huán)相似，可競爭性抑制UOX 的活性，短時(shí)間內(nèi)使尿酸水平升高，多用其鉀鹽。具體給藥方式主要包括飼喂、飲水、灌胃和腹腔注射。飼喂法由于個(gè)體間食量不均，難以掌握給藥劑量且浪費(fèi)較多。腹腔注射法因氧嗪酸鉀不溶于水，其混懸液難以注射，且慢性模型的建立需要每日進(jìn)行給藥造模，長期的腹腔注射很容易引起不良反應(yīng)，例如腹腔積水和腹膜硬化。而灌胃法刺激性相對較輕，動(dòng)物接受程度更好，適用于建立長期模型。用2%氧嗪酸飼喂大鼠7 周，可誘導(dǎo)輕度高尿酸血癥，血清尿酸增加1.5～2倍，而BUN水平無明顯變化，光鏡檢查顯示腎組織結(jié)構(gòu)正常，并且沒有尿酸結(jié)晶沉積，免疫組化染色顯示存在早期的間質(zhì)纖維化［79］。這些結(jié)果表明用2%的氧嗪酸誘導(dǎo)高尿酸血癥對腎臟的影響較小，適用于研究高尿酸血癥和高血壓之間的關(guān)系。連續(xù)7 d 氧嗪酸鉀（250 mg/kg）灌胃給藥可使小鼠血清尿酸濃度升高1.5～2.1 倍，伴隨高尿酸血癥性腎?。?0-83］。用氧嗪酸鉀誘導(dǎo)高尿酸血癥動(dòng)物模型，具有靈敏、簡便、重復(fù)性好等特點(diǎn)，在高尿酸血癥研究中應(yīng)用普遍，特別在藥物篩選方面是較為理想的模型。利用氧嗪酸鉀構(gòu)建小鼠模型，秦皮總香豆素中4 個(gè)成分秦皮甲素（esculin）、秦皮乙素（esculetin）、秦皮亭（fraxetin）和秦皮苷（fraxin）對高尿酸血癥小鼠具有顯著的降尿酸作用，并下調(diào)了SCr 和BUN 水平，作用機(jī)制是其對腎臟 mOAT1、mGLUT9 和 mURAT1（即小鼠的OAT1、GLUT9和URAT1）起到的調(diào)節(jié)作用，表明秦皮總香豆素對高尿酸血癥和腎功能不全具有保護(hù)作用［84］。槲皮素（quercetin）可以通過調(diào)節(jié)腎有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（renal organic ion transporters）和尿調(diào)節(jié)蛋白（uromodulin）的表達(dá)水平介導(dǎo)降尿酸和腎臟保護(hù)作用［85］。然而由于不同研究中，抑制劑劑量、造模時(shí)間、給藥方法和測量血清尿酸水平等操作的差異，使得比較不同模型結(jié)果變得困難。值得注意的是，氧嗪酸只能抑制部分UOX 的活性，尿酸水平升高程度不高，因此通常采用長期給藥或聯(lián)用其他藥物來建立持續(xù)穩(wěn)定的高尿酸血癥模型；此外，氧嗪酸鉀除了抑制UOX 外，還可以抑制其他某些酶，如乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶等，因此可能對研究存在潛在干擾。

尿酸排泄不足是大多數(shù)高尿酸血癥患者發(fā)病的主要病因，抑制介導(dǎo)尿酸分泌的轉(zhuǎn)運(yùn)體可使血尿酸升高。抗結(jié)核藥物乙胺丁醇可競爭性抑制近端小管中的尿酸分泌引起血清尿酸升高［86］。灌胃給予大鼠乙胺丁醇 250 mg·kg-1·d-1，聯(lián)合皮下注射氧嗪酸鉀200 mg·kg-1·d-1，連續(xù) 6 周后，模型組血清尿酸和 SCr水平顯著升高，尿尿酸、24 h 尿酸排泄量、尿酸清除率、尿酸排泄分?jǐn)?shù)等腎臟排泄尿酸水平指標(biāo)均顯著降低［87］。由乙胺丁醇加氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥模型的發(fā)病機(jī)制與人類高尿酸血癥是最為類似的，但是乙胺丁醇的肝、腎毒性限制了該模型的使用。值得一提的是，大量攝入腺嘌呤也會(huì)造成腎功能受損，繼而影響尿酸的排泄從而使血清尿酸水平上升。

3.1.2.3 聯(lián)合造模法 目前相對成熟、廣泛應(yīng)用的動(dòng)物模型多為幾種不同造模藥物的聯(lián)用，起到升高尿酸的協(xié)同作用，常見的是二聯(lián)組合，即將尿酸前體、UOX 抑制劑或尿酸排泄抑制劑進(jìn)行聯(lián)用。聯(lián)合造模具有迅速增加血清尿酸水平、延長維持時(shí)間和減少腎臟損害的優(yōu)點(diǎn)。（1）次黃嘌呤聯(lián)用氧嗪酸鉀。用250 mg/kg 氧嗪酸鉀皮下注射與150 mg/kg 次黃嘌呤腹腔注射聯(lián)用，連續(xù)7 d每天給藥，造模小鼠血清尿酸水平（135 μmol/L）是對照組（45 μmol/L）的3 倍。若單次給藥250 mg/kg氧嗪酸鉀和400 mg/kg次黃嘌呤，則可構(gòu)建急性高尿酸血癥小鼠模型，血清尿酸濃度高達(dá)約1 200 μmol/L。應(yīng)用此模型，研究人員驗(yàn)證了非布司他和新設(shè)計(jì)合成的新型XOI——1-苯基咪唑-4-羧酸衍生物在體內(nèi)的降尿酸作用［88］。次黃嘌呤聯(lián)用氧嗪酸鉀的造模方法具有尿酸水平高、持續(xù)時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)，可用于長期高尿酸血癥的研究。（2）腺嘌呤聯(lián)用氧嗪酸鉀或乙胺丁醇。腺嘌呤（100 mg/kg）和氧嗪酸鉀（1 500 mg/kg）聯(lián)用，每天灌胃給藥連續(xù)4 周，能夠建立高尿酸血癥性腎病大鼠模型［89-91］。模型大鼠血清尿酸水平在第7天顯著升高，在第21天達(dá)到峰值，是初始的3.2倍；SCr和BUN水平也顯著升高，并可以觀察到嚴(yán)重的腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化［89］。腺嘌呤和氧嗪酸鉀灌胃給藥是建立高尿酸血癥模型的有效方法，但由于腺嘌呤的腎臟毒性，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。腺嘌呤（150 mg/kg）和乙胺丁醇（250 mg/kg）聯(lián)用也可以用于建立高尿酸血癥性腎病模型，每天灌胃給藥連續(xù)14 d 后，模型組小鼠血清尿酸水平、SCr、BUN 指標(biāo)均顯著升高，并可觀察到腎組織中炎性細(xì)胞浸潤、尿酸鹽晶體沉積、腎小管上皮細(xì)胞腫脹［92］。因腺嘌呤和乙胺丁醇均具有腎毒性，可能對實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響，采用這兩種藥物聯(lián)用作為誘導(dǎo)動(dòng)物模型的方法應(yīng)用較少。有研究比較了3 種建立高尿酸血癥大鼠模型的方法，包括I 組（腺嘌呤100 mg/kg 和氧嗪酸鉀1 500 mg/kg）、II 組（腺嘌呤 150 mg/kg 和氧嗪酸鉀 600 mg/kg）和 III 組（腺嘌呤 100 mg/kg 和乙胺丁醇 250 mg/kg），各組均每天給藥，連續(xù)4周［93］。結(jié)果顯示所有組的尿酸水平均呈上升趨勢，最明顯的是I 組；腎臟損害程度從高到低依次為III 組、II 組和I 組。與I 組相比，II 組更嚴(yán)重的腎臟損害表明100 mg/kg 的腺嘌呤是建立高尿酸血癥模型的安全有效劑量。III組腎臟病理損傷最嚴(yán)重提示腺嘌呤和乙胺丁醇具有腎毒性。（3）尿酸與氧嗪酸混合飼喂。用2%氧嗪酸（25 mL/kg，灌胃）及添加0.1 mmol/L 尿酸的飲用水飼喂大鼠，2周后模型組大鼠血清尿酸水平達(dá)到對照組的3～6.6 倍，并在4 周的觀察期內(nèi)維持高水平；高尿酸血癥大鼠體內(nèi)血清尿酸水平升高后，收縮壓、SCr 和BUN 顯著升高，腎小球和腎小管間質(zhì)發(fā)生纖維化［94］。這些現(xiàn)象提示該方法建立了長期穩(wěn)定的高尿酸血癥動(dòng)物模型，且適用于研究高尿酸血癥引起的高血壓和腎臟損傷。5%氧嗪酸聯(lián)合2.5%尿酸飼喂10 d，以及2%氧嗪酸和添加6 mg/dL 尿酸的飲用水飼喂6周，都有相似的結(jié)果［95-96］。而在飼喂2%氧嗪酸和1.5%尿酸35 d 的大鼠中還出現(xiàn)了尿酸晶體的沉積［97］。尿酸晶體沉積在腎小管和間質(zhì)中，可引起細(xì)胞內(nèi)溶酶體破裂和線粒體活性氧產(chǎn)生、釋放，導(dǎo)致腎臟炎癥損傷［98］。尿酸晶體在動(dòng)物模型腎臟中的沉積與人類尿酸性腎病類似，因此尿酸性腎病研究的動(dòng)物模型多采用此法。（4）氧嗪酸鉀聯(lián)用酵母。用含酵母多糖（60 g/kg）的飼料飼喂小鼠，聯(lián)合250 mg/kg 氧嗪酸鉀每日腹腔注射，在第3 天觀察到血清尿酸升高，21 d 后腎臟病理切片表現(xiàn)出腎小管萎縮和間質(zhì)炎癥［99］。酵母（15 g/kg）灌胃和氧嗪酸鉀（600 mg/kg）腹腔注射誘導(dǎo)大鼠高尿酸血癥模型，連續(xù)造模14 d，模型組血清XO 活性升高，血清尿酸水平達(dá)到對照組的4 倍，尿β2-微球蛋白（反映腎小管損傷的指標(biāo)）水平也顯著升高，但 SCr 和 BUN 增加不顯著［100］。每天酵母提取物（15 g/kg）灌胃2 次和每周腹腔注射1 次氧嗪酸鉀（250 mg/kg），造模持續(xù)6 周，模型大鼠血清尿酸水平顯著提高，腎臟形態(tài)明顯變化，包括尿酸鹽晶體沉積、炎性細(xì)胞浸潤和腎小管間質(zhì)纖維化［101］。氧嗪酸鉀和酵母誘導(dǎo)模型的發(fā)病機(jī)制與高嘌呤飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥相似，這種造模方法可以用來探究高尿酸血癥治療藥物的效果以及人類高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制。

3.2 高尿酸血癥細(xì)胞模型 目前利用動(dòng)物模型篩查具有降低尿酸活性的藥物仍然有許多困難，存在著耗時(shí)長、可重復(fù)性差和效率低等問題。因此，需要建立高通量篩選模型，以提高降尿酸藥物的篩選效率。離體細(xì)胞模型在這方面具有很好的優(yōu)勢，例如永生化細(xì)胞系培養(yǎng)出的人類細(xì)胞數(shù)量沒有限制，無需分離，并具有更可靠的重現(xiàn)性；另外，所需的藥物劑量更小，適用于大規(guī)模的篩選系統(tǒng)。目前，高尿酸血癥體外模型的相關(guān)研究較少，因而也是研究的新方向。

Cleveland 等［102］采用 RNA 干擾降低 UOX 表達(dá)的方法，選擇質(zhì)粒pSilencer?4.1-CMV neo 作為載體連接shRNA 并穩(wěn)定轉(zhuǎn)染小鼠肝細(xì)胞系FL83B。與野生細(xì)胞系相比，Uox敲減細(xì)胞中UOX 的mRNA 含量降低66%。但由于技術(shù)困難，該研究并沒有準(zhǔn)確測量細(xì)胞內(nèi)尿酸濃度。

在細(xì)胞培養(yǎng)液中添加尿酸前體也可以誘導(dǎo)尿酸生成。Adachi 等［103］在 AML12 小鼠肝細(xì)胞上建立起用于篩選具有抗高尿酸血癥活性藥物的分析系統(tǒng)，他們分別添加不同濃度的尿酸前體處理細(xì)胞一定時(shí)間，如各種嘌呤（黃嘌呤）、核苷（腺苷、肌苷和鳥苷）及核苷酸（AMP、IMP 和GMP），選用濃度有12.5、25和100 μmol/L，之后用UOX 法檢測平衡鹽溶液（細(xì)胞外）和細(xì)胞勻漿（細(xì)胞內(nèi)）中的尿酸水平；最后選用鳥苷和肌苷各100 μmol/L 組合處理肝細(xì)胞120 min，能顯著促進(jìn)AML12 細(xì)胞產(chǎn)生尿酸，并且在該模型中，別嘌呤醇能劑量依賴性地降低肝細(xì)胞的尿酸水平。與此機(jī)制相似，用腺苷處理HK-2 細(xì)胞（人腎小管上皮細(xì)胞）并添加外源性XO，可建立高尿酸產(chǎn)生的細(xì)胞模型，使用HPLC檢測細(xì)胞培養(yǎng)基中各種代謝物含量，模型組尿酸水平高約1 200 μmol/L；丙磺舒、別嘌呤醇和非布司他在該細(xì)胞模型上顯示出降尿酸作用［104］。

4 總結(jié)

作為高尿酸血癥機(jī)制研究、藥物開發(fā)的關(guān)鍵工具，高尿酸血癥模型的開發(fā)仍處于早期階段?，F(xiàn)有的高尿酸血癥動(dòng)物模型研究存在兩個(gè)問題，一是缺乏公認(rèn)的科學(xué)的評價(jià)指標(biāo)，二是不能完全模仿人類高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制，80%人類高尿酸血癥為多基因遺傳病，其受環(huán)境和遺傳因素的影響，與生活方式相關(guān)。遺傳修飾模型，由于其模擬人類高尿酸血癥相關(guān)基因多態(tài)性以及遺傳變異，適用于高尿酸血癥及相關(guān)疾病的機(jī)制研究；但成本高、死亡率高限制了其應(yīng)用，開發(fā)出能夠健康生存且繁衍多代的基因敲除小鼠是科研人員的首要任務(wù)?；瘜W(xué)誘導(dǎo)模型沒有UOX 或尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的缺失，更適用于藥物的篩選和應(yīng)用。在新型藥物的篩選方面，動(dòng)物模型用于篩藥具有周期長、重復(fù)性差的缺點(diǎn)，因此開發(fā)離體高通量篩藥系統(tǒng)能夠顯著提高篩藥效率；但離體模型只能通過初次篩選提供可能的候選化合物，仍需要利用動(dòng)物模型進(jìn)一步驗(yàn)證藥效、探究機(jī)制。同時(shí)，具有多靶點(diǎn)的天然產(chǎn)物在治療高尿酸血癥上也展現(xiàn)出了巨大的潛力。高尿酸血癥動(dòng)物和細(xì)胞模型的建立是探究疾病機(jī)制、篩選新藥的重要工具，目前尚無公認(rèn)的最佳造模方法，因此研究人員應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)條件及研究目的來選擇合適的模型，同時(shí)如何改良各種造模方法仍需不斷探索。