基于低頻振幅分?jǐn)?shù)和度中心性的軀體癥狀障礙靜息態(tài)回行功能成像研究

崔陽陽，梁懷彬，朱千，湯偉，高婷婷，劉建仁*，杜小霞*

作者單位：1.華東師范大學(xué)物理與電子學(xué)院物理系，上海市磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200062；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200011

軀體癥狀障礙(somatic symptom disorder，SSD)是一種或多種身體癥狀的表現(xiàn)，伴隨著與該癥狀相關(guān)的過度思想、情緒和(或)行為，導(dǎo)致嚴(yán)重的痛苦和(或)功能障礙。這些癥狀可能由某種疾病來解釋，也可能不是，臨床是根據(jù)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第五版(DSM-Ⅴ)中最新定義進(jìn)行診斷[1]?；颊咄偸遣煌５亟邮芨鞣N醫(yī)學(xué)檢查，并且也為此承受著較大的經(jīng)濟(jì)壓力，嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量。SSD 的發(fā)病率非常高，一項(xiàng)歐洲患病率研究顯示，來自六個不同國家的65～84 歲人群中，軀體形式障礙的12 個月患病率為3.8%[2]。在中國一個多中心調(diào)查了中國五個城市的神經(jīng)內(nèi)科、消化內(nèi)科、中醫(yī)科和心身內(nèi)科門診共納入699 例患者，SSD 診斷率為33.8% (236/697)[3]。然而，臨床SSD病理機(jī)制尚不明確。

磁共振成像作為一種無損傷的影像技術(shù)已經(jīng)被廣泛地用于腦疾病和精神疾病的研究，包括精神分裂、抑郁和SSD。目前，低頻振幅分?jǐn)?shù)(fractional amplitude of low-frequency fluctation，fALFF)和度中心性(degree centrality，DC)是分析fMRI 數(shù)據(jù)的常用方法，用于研究大腦局部腦區(qū)的功能異常。fALFF是將某一體素的時(shí)間序列x (t)經(jīng)過快速傅里葉變換轉(zhuǎn)換為頻域的能量信號，進(jìn)而在0.01～0.1 Hz中計(jì)算對應(yīng)的振幅和，這樣就得到了ALFF，fALFF 是計(jì)算低頻段振幅和整個頻段的振幅之和的比值得到。fALFF反映了大腦神經(jīng)元的自發(fā)活動，同時(shí)，fALFF表示了低頻段在整個頻段的所作貢獻(xiàn)[4]。DC 在圖論和網(wǎng)絡(luò)分析中用以衡量節(jié)點(diǎn)在連通圖或網(wǎng)絡(luò)中的重要性。DC 可以反映腦區(qū)在全腦中的重要程度。目前，基于fALFF 和DC 研究SSD 患者局部腦功能異常的研究非常少，只有少數(shù)使用fALFF 來研究SSD 患者的局部腦功能異常。Qinji 等[5]報(bào)道稱，與健康對照比，SSD 患者在雙邊內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的fALFF 值增加，而在左側(cè)楔前葉的fALFF 值減小。Franciotti 等[6]發(fā)現(xiàn)，跟健康對照相比，SSD在雙側(cè)頂葉外側(cè)皮質(zhì)和左前腦島的fALFF值降低。Chen等[7]發(fā)現(xiàn)，SSD患者在左側(cè)丘腦和左側(cè)海馬旁回的ALFF 值比健康對照要高。這些研究表明了SSD 患者的神經(jīng)解剖學(xué)和腦功能活動均發(fā)生改變。雖然以往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SSD 患者局部腦功能存在異常，但是以往的研究樣本量相對較小，且利用fALFF和DC方法進(jìn)行研究SSD的報(bào)道也相對較少，因此需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

本研究是在一個相對較大的樣本中采用fALFF和DC 來研究SSD 患者局部腦功能的異常。我們認(rèn)為SSD 患者在靜息態(tài)下存在某些腦區(qū)(與情緒處理、身體知覺相關(guān))的異常。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2018 年5 月至2019 年11 月，從上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院招募了45 例右利手的SSD 患者，SSD的診斷由具有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科高級醫(yī)師基于DSM-Ⅳ的結(jié)構(gòu)性臨床訪談的診斷標(biāo)準(zhǔn)完成。但同時(shí)以下的幾種情況會被排除在外：(1)年齡未滿18 歲或者年齡超過70 歲；(2)有智力缺陷、心血管疾病、躁郁癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、酗酒和濫用藥物。但是，伴隨有重度抑郁癥的患者是被允許的。同時(shí)從社會上招募了43名右利手的正常對照，所有的健康對照都沒有精神疾病、腦部手術(shù)史，也沒有家族精神病史。SSD 患者和健康對照的人口特學(xué)征見表1。

表1 軀體癥狀障礙患者和健康對照的人口學(xué)特征(±s)Tab.1 Demography and clinical scores of the SSD grous and control group(±s)

表1 軀體癥狀障礙患者和健康對照的人口學(xué)特征(±s)Tab.1 Demography and clinical scores of the SSD grous and control group(±s)

注：SSD：軀體癥狀障礙；PHQ-9：抑郁篩查量表；GAD-7：廣泛性焦慮障礙量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；HAMD：抑郁自評量表。

項(xiàng)目性別(男/女，例)年齡(歲)病程(年)PHQ-9 GAD-7 HAMA HMAD SSD患者20/25 49.67±12.52 3.14±3.00 8.40±5.00 7.50±5.30 9.30±4.40 8.40±5.20健康對照19/24 52.07±11.48－－－－－

所有的SSD患者也都進(jìn)行了以下檢測：抑郁篩查量表(9-item Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、廣泛性焦慮障礙量表(Generalized Anxiety DisorderScale，GAD-7)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、抑郁自評量表(Hamilton Rating Scale，HAMD)。本研究已通過華東師范大學(xué)倫理委員會的審批(批準(zhǔn)文號為：HR 062-2018)，受試者均已簽署知情同意書。

1.2 MRI數(shù)據(jù)采集

功能性磁共振成像的數(shù)據(jù)是在華東師范大學(xué)上海磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室西門子3.0 T Trio 上采集得到，所用線圈為64 通道頭線圈。高分辨結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)由T1WI 的多平面重建序列(magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo，MP-RAGE)采集得到，序列參數(shù)：TR 2530 ms，TE 2.34 ms，視野240 mm×240 mm，反轉(zhuǎn)時(shí)間為1000 ms，翻轉(zhuǎn)角為7°，采集矩陣為256×256，層厚為1 mm，矢狀位掃描層數(shù)為192層。

靜息態(tài)磁共振成像數(shù)據(jù)使用T2*加權(quán)梯度回波平面成像序列采集得到，序列參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角為90°，掃描橫斷位33 層，層厚3.5 mm，采集矩陣64×64，一共掃描210幀數(shù)據(jù)。在整個掃描的過程中，要求被試者盡量不要頭動和身體挪動，閉著眼睛但保持清醒的狀態(tài)。在掃描中使用泡沫固定頭部來盡量減少被試者的頭動，同時(shí)使用耳塞來降低掃描過程中的噪聲不適感。

1.3 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析

1.3.1 數(shù)據(jù)處理

數(shù)據(jù)預(yù)處理：靜息態(tài)fALFF 和DC 的數(shù)據(jù)預(yù)處理是基于MATLAB 環(huán)境下的DPARSFA (Data Processing Assistant for Resting-State fMRI Advanced edition)軟件包進(jìn)行的，主要包括：去除所有數(shù)據(jù)的前10個時(shí)間點(diǎn)；進(jìn)行時(shí)間校正和頭動校正，排除頭動大于2 mm或2°的被試；進(jìn)行圖像分割和圖像配準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)化。

DC 數(shù)據(jù)分析方法：在計(jì)算DC 前要對預(yù)處理的fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行降噪處理，主要包括：去線性漂移；去除協(xié)變量和帶通濾波(0.01 Hz＜f＜0.1 Hz)。個體的DC 圖是通過全腦mask 內(nèi)逐體素的相關(guān)分析生成的。具體來說，首先利用Pearson相關(guān)分析計(jì)算受試者腦內(nèi)某個體素的時(shí)間序列與其他體素的時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)，然后將r＞0.25的相關(guān)系數(shù)累加起來即可得到該體素具有權(quán)重屬性的度中心性指標(biāo)。設(shè)置r＞0.25 這個閾值能夠排除那些時(shí)間相關(guān)性弱的體素，因?yàn)樾盘栭g的相關(guān)過弱則被認(rèn)為是噪聲。如果在腦內(nèi)逐體素地重復(fù)這一過程就能夠得到全腦的度中心性圖。在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)前，需要將DC進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，避免被試者之間的個體差異。處理的過程是將某一體素的DC 值減去全腦DC的平均值并除以全腦DC 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)差，逐體素計(jì)算就能得到標(biāo)準(zhǔn)化的全腦zDC圖。最后，對zDC進(jìn)行空間平滑來提高信噪比，平滑核大小為6 mm。DC表示的是節(jié)點(diǎn)在連通圖或網(wǎng)絡(luò)中的重要性，反映腦區(qū)在全腦中的重要性。

fALFF分析：fALFF的計(jì)算也是在預(yù)處理之后，去除線性漂移和去除協(xié)變量，但跟DC不同的是fALFF的處理不需要濾波跟后期的平滑。fALFF由臧玉峰教授及其同事提出，將某一體素的時(shí)間序列x (t)經(jīng)過快速傅里葉變換轉(zhuǎn)換為頻域的能量信號，設(shè)置頻率范圍為0.01 Hz＜f＜0.1Hz，這樣就得到了ALFF，fALFF 是計(jì)算0.01～0.1 Hz 范圍內(nèi)的振幅與0.01～0.25 Hz 全范圍振幅之和的比值得到。fALFF表示的是低頻段在整個頻段的相對貢獻(xiàn)。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPM 12 (Statistical Parametric Mapping)分別對SSD 患者跟健康對照的fALFF 值跟DC 值進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，其中年齡和性別作為協(xié)變量去除，得到SSD 患者跟健康對照的fALFF 值和DC 值顯著差異的腦區(qū)。其中fALFF 和DC 體素水平的統(tǒng)計(jì)閾值設(shè)置為P＜0.001，團(tuán)塊水平的FWE 校正為P＜0.05，團(tuán)塊數(shù)目＞10。存活的腦區(qū)為顯著的腦區(qū)。

2 結(jié)果

fALFF 的結(jié)果：SSD 患者比健康對照在邊緣葉和丘腦處fALFF 值顯著升高(表2；圖1)，閾值為P＜0.001，團(tuán)塊大于10 個體素，cluster-level 經(jīng)過FWE檢驗(yàn)校正，P＜0.05。

表2 組分析fALFF值的結(jié)果顯著腦區(qū)Tab.2 Significant inter-group differences in fALFF analysis

圖1 SSD組-對照組fALFF分析顯著差異腦區(qū)圖。與健康對照相比，SSD患者在邊緣葉和丘腦的fALFF值升高(黃色) 圖2 SSD組-對照組DC分析顯著差異腦區(qū)圖。與健康對照相比，SSD患者在前額葉(A，藍(lán)色)和扣帶回(B，藍(lán)色)的DC值降低Fig. 1 Significant differences in fALFF between SSD patients and healthy controls. Compared with controls, SSD patients exhibited increased fALFF value in limbic lobe and thalamus (yellow colour). Fig. 2 Significant differences in DC between SSD patients and healthy controls.Compared with controls, SSD patients exhibited decreased DC value in frontal lobe (A, blue colour)and cingulate gyrus(B,blue colour).

DC結(jié)果：SSD患者比健康對照在額葉和扣帶回的DC 值顯著降低(表3；圖2)。閾值為P＜0.001，團(tuán)塊大于10 個體素，cluster-level 經(jīng)過FWE 檢驗(yàn)校正，P＜0.05。

表3 組分析DC值的結(jié)果顯著腦區(qū)Tab.3 Significant inter-group differences in DC analysis

在這些異常的腦區(qū)中，fALFF值和DC值與患者的臨床指標(biāo)之間無顯著相關(guān)性。

3 討論

在本研究中，基于fALFF和DC來研究SSD患者局部腦功能的異常。通過低頻振幅分?jǐn)?shù)分析方法，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下SSD 患者在邊緣葉、丘腦處的fALFF 值顯著高于健康對照。Chen 等[7]發(fā)現(xiàn)，SSD 患者在左側(cè)丘腦和左側(cè)海馬旁回的ALFF值比健康對照要高，本組結(jié)果與前人的結(jié)果相一致。結(jié)果顯示，丘腦可能是SSD發(fā)病機(jī)制的重要腦區(qū)。丘腦是前腦活動的神經(jīng)處理器和集成器[8]，丘腦的主要功能是傳遞和調(diào)節(jié)運(yùn)動和感覺信息，并參與調(diào)節(jié)意識、睡眠-覺醒周期、注意、記憶、決策等認(rèn)知行為，以及視覺信息的調(diào)制[9-11]。丘腦對信息的輸入和輸出有廣泛的影響，它極大地影響感覺加工的數(shù)量和質(zhì)量[12-13]。丘腦功能的紊亂可能引發(fā)丘腦皮層節(jié)律紊亂。從而抑制了額葉注意網(wǎng)絡(luò)，并且影響默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能，而默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)參與了自我參照信息與意識知覺的整合[14]。部分SSD患者會有大量軀體不適感覺然而臨床檢查卻找不到原因，而本研究fALFF 在丘腦處值的增加，提示SSD 患者對身體的感覺更加敏感，可能和軀體的不適感相關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)SSD 患者在額葉和扣帶回的DC 值顯著低于健康對照組，邊緣葉fALFF高于對照組。額葉、扣帶回以及邊緣系統(tǒng)是參與情緒感知和加工的重要環(huán)路，前人在結(jié)構(gòu)和功能連接中均發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域的異常[15-16]。靜息態(tài)腦功能研究還發(fā)現(xiàn)SSD患者內(nèi)側(cè)前額葉皮層、前扣帶回和邊緣上回腦區(qū)的局部一致性顯著增加[17]。Huang等[18]發(fā)現(xiàn)，SSD患者在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和前額葉皮層的區(qū)域一致性升高。Qinji等[5]發(fā)現(xiàn)，SSD患者在雙邊內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的fALFF值增加。這些都說明額葉的異常與SSD的發(fā)病機(jī)理可能存在很大關(guān)系。額葉是人腦高級認(rèn)知的腦區(qū)，參與決策、復(fù)雜的認(rèn)知行為、規(guī)劃個性表達(dá)和調(diào)節(jié)社會行為[19]。之前的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)影像學(xué)表明，前扣帶回的功能異?？赡芘c情緒失調(diào)和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中功能失調(diào)有關(guān)[20]，從而導(dǎo)致對條件刺激的過度情緒和行為反應(yīng)(過度覺醒)。內(nèi)側(cè)前額葉皮層和前扣帶回涉及情緒障礙，例如焦慮癥和抑郁癥[21-22]。有報(bào)道稱，廣泛性焦慮患者無法激活前扣帶回，并且無法自上而下地進(jìn)行控制[23]?？蹘?額葉皮層跟自上而下的情感傳遞有關(guān)[24]。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，扣帶-額葉皮層跟SSD的病理有關(guān)。額葉、扣帶回和邊緣系統(tǒng)功能的異?？梢越忉孲SD患者大多伴隨情感沖突和明顯抑郁和焦慮。

總之，根據(jù)fMRI顯示，SSD患者跟健康對照相比，在邊緣葉和丘腦的fALFF值升高，而在額葉和扣帶回的DC 值降低，這說明也許這些異常的腦區(qū)與SSD 的發(fā)病機(jī)理緊密相關(guān)，為SSD 的臨床診療提供參考信息。

本研究的主要不足之處在于SSD亞型分類較多，未進(jìn)行分類研究，個體差異性較大；沒有發(fā)現(xiàn)fMRI有異常腦區(qū)的fALFF 值和DC 值跟臨床數(shù)據(jù)存在相關(guān)，筆者推測可能是因?yàn)镾SD的病理較為復(fù)雜，并且本研究并未區(qū)分亞型。在之后的研究中，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并對其進(jìn)行分類，從而進(jìn)行更加深入的研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。