疾病進(jìn)展結(jié)局指標(biāo)在特發(fā)性肺纖維化中的應(yīng)用現(xiàn)狀和價值*

洪赟晢，臧丹陽，楊曙光，余學(xué)慶

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種進(jìn)展性疾病，預(yù)后差，以進(jìn)行性呼吸困難、刺激性干咳為主要臨床表現(xiàn)[1]。其發(fā)病率逐年升高；且一經(jīng)確診，中位生存期僅2.5～3.5年，5年生存率不足20%[2]。目前，除肺移植外，尚無有效治療方法可延長生存期[3]，因而延緩疾病進(jìn)展成為目前藥物研究的一個重要關(guān)注點。適宜療效評價指標(biāo)的選擇有助于中醫(yī)藥的發(fā)展[4]。延長患者生存期是所有藥物研究的最終目的，但中醫(yī)藥的臨床研究存在著諸多限制，如：較短的隨訪時間難以得到病死率這種終點指標(biāo)、過長的研究周期易致破盲等。目前，中醫(yī)藥防治IPF的臨床研究多評價肺功能、中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量、6分鐘步行試驗等[5]，指標(biāo)多傾向于肺生理功能、活動耐力、生活質(zhì)量等方面，缺乏整體性評估。中醫(yī)藥秉承辨證論治、整體觀的理念，在延緩疾病進(jìn)展方面具有一定優(yōu)勢[6]?；谥嗅t(yī)藥的作用是多途徑、多靶點的，而疾病進(jìn)展是疾病多方面的體現(xiàn)，筆者認(rèn)為，疾病進(jìn)展相關(guān)結(jié)局指標(biāo)是多參數(shù)構(gòu)成的復(fù)合指標(biāo)，也許更能體現(xiàn)中醫(yī)藥療效。因此，筆者探討疾病進(jìn)展相關(guān)結(jié)局指標(biāo)在IPF的臨床研究中的使用狀況，以期為新藥研究相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的選擇、中醫(yī)藥的發(fā)展提供參考。

1 疾病進(jìn)展相關(guān)結(jié)局指標(biāo)在IPF中的使用情況

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)等中文數(shù)據(jù)庫，以及PubMed、Embase、Cochrane Library等外文數(shù)據(jù)庫，以“特發(fā)性肺纖維化”“隨機對照試驗”“IPF”“idiopathic pulmonary fibrosis”“randomized control trial”“RCT”為檢索詞，共檢索出1 909篇文獻(xiàn)，初篩獲得350篇，復(fù)篩獲得309篇，其中中文文獻(xiàn)252篇，英文文獻(xiàn)57篇。下載全文并閱讀，最終納入19篇，見表1。

表1 疾病進(jìn)展相關(guān)結(jié)局指標(biāo)在臨床研究中的定義

提取19篇文章中的疾病進(jìn)展相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，其中8篇使用PFS(定義為自隨機化開始到疾病進(jìn)展或死亡的時間)，1篇[6]使用PFS%，3篇使用進(jìn)展受試者所占百分比，7篇使用疾病進(jìn)展時間。目前,對于疾病進(jìn)展尚無統(tǒng)一定義，疾病進(jìn)展是由肺功能、6分鐘步行距離(6-minute walk distance,6MWD)較基線的變化百分比或出現(xiàn)急性加重(acute exacerbation,AE)、肺移植、死亡等事件構(gòu)成的復(fù)合指標(biāo)，近兩年研究中將其定義為FVC%下降≥10%或死亡。

2 IPF疾病進(jìn)展的研究現(xiàn)狀

IPF是一種進(jìn)展性疾病[1]，疾病的進(jìn)展通常表現(xiàn)為強迫肺活量(forced vital capacity,FVC)的下降、呼吸困難、運動耐力及生活質(zhì)量的下降[7- 8]。研究[9]表明，F(xiàn)VC下降和疾病死亡率密切相關(guān)，當(dāng)10%≤FVC%下降≤15%時，患者死亡風(fēng)險增加；而且Charles Sharp等[10]回顧了2007—2014年 IPF患者的臨床數(shù)據(jù)資料，并對其縱向數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IPF患者經(jīng)歷一次FVC%下降≥10%后病死率明顯上升。但FVC并非總能衡量肺纖維化導(dǎo)致的肺功能受損程度。當(dāng)合并肺氣腫或肺氣腫明顯大于肺纖維化范圍時，肺氣腫將很大程度上影響FVC的值[11]，因而使用FVC作為結(jié)局指標(biāo)的臨床研究，常常將此類患者排除在外，以免影響研究結(jié)果。

一氧化碳彌散(diffusion capacity for carbon monoxide,DLCO)反映肺的氣體交換能力。隨著IPF的進(jìn)展，患者的DLCO逐漸下降。一項生存分析[12]顯示，DLCO%≥15%是疾病總生存期的不良預(yù)后因素。另有研究[10]也表明,DLCO是IPF不良結(jié)果的最佳預(yù)測指標(biāo)。有研究[13]表明,DLCO%可作為反映IPF患者疾病狀態(tài)指標(biāo)，DLCO%每下降10%，患者死亡或肺移植的風(fēng)險增加25%。只是在DLCO測量過程中，患者需要屏住呼吸，對于呼吸困難的患者來說測量較為困難，因此在實際測量過程中存在較大變異性。隨著IPF的進(jìn)展，患者的活動耐力逐漸下降。在一項納入748位患者的研究[14]中，基線6MWD<250 m，死亡風(fēng)險增加；而且在24周內(nèi)6MWD下降>50 m，死亡風(fēng)險增加近3倍。研究[15]發(fā)現(xiàn), 6分鐘步行試驗結(jié)束時，患者血氧飽和度值(SpO2≤88%)是IPF患者死亡的重要預(yù)測因子。

咳嗽與呼吸困難癥狀、影像學(xué)指標(biāo)、部分生物標(biāo)志物也與疾病進(jìn)展有關(guān)。81%IPF患者診斷都報告有咳嗽[16]；有研究[17]顯示，咳嗽是疾病進(jìn)展的獨立預(yù)測因子(疾病進(jìn)展定義為 FVC%較基線下降≥10%，DLCO%較基線下降≥15%，肺移植或死亡)。呼吸困難的嚴(yán)重程度也與病死率具有很強的相關(guān)性[17]。

影像學(xué)在IPF的診斷及疾病管理過程中占據(jù)重要地位，無明顯癥狀的IPF發(fā)展至有癥狀可能需要數(shù)年或十余年。應(yīng)用高分辨計算機斷層掃描(high resolution computer tomography CT，HRCT)定量評分[18]監(jiān)測肺部早期結(jié)構(gòu)改變可以預(yù)測疾病進(jìn)展。但在臨床實踐中，尚無法將 HRCT所顯示纖維化病變作為評估疾病進(jìn)展的方法，仍需更多的研究來測試計算機評分系統(tǒng)的可靠性。

有研究[19]顯示：基線Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原-6(KL-6)的水平與IPF的AE發(fā)生率有關(guān)，血清基質(zhì)金屬蛋白酶7(MMP-7)[20]的升高預(yù)示著更差的肺功能和進(jìn)展風(fēng)險，趨化因子配體18(CCL18)、肺表面活性蛋白-D(SP-D)[21-22]均為疾病預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志，只是當(dāng)試圖驗證特定生物標(biāo)志物臨界濃度時，結(jié)果很難復(fù)現(xiàn)[23- 24]?；诖?，將生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床實踐仍需進(jìn)一步研究。

盡管有諸多變量與疾病進(jìn)展具有相關(guān)性，但對于個體而言，尚無指標(biāo)可預(yù)測疾病進(jìn)展。有研究[24]顯示，即使患者的FVC穩(wěn)定超過6個月，其中位生存期也僅為3年。結(jié)果表明，F(xiàn)VC的穩(wěn)定并不意味著疾病處于亞臨床穩(wěn)定狀態(tài)，也不意味著患者無加重風(fēng)險；IPF的進(jìn)展存在異質(zhì)性。單一變量均存在缺陷，因而學(xué)者使用復(fù)合生理指數(shù)、性別—年齡—生理指數(shù)、Du Bois 指數(shù)等多因素分類變量構(gòu)成的多維度評分預(yù)測疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險[26]。此外，Raghu G等[27]對PFS構(gòu)成的進(jìn)展模型進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示：PFS模型(FVC%相對下降≥10%，絕對下降≥5%)預(yù)測疾病進(jìn)展的準(zhǔn)確性為60%。當(dāng)將模型的準(zhǔn)確性提升至80%時，實際觀測到進(jìn)展事件發(fā)生率增加了4.3%，但所需的樣本量增加了81%。因此，疾病進(jìn)展模型的構(gòu)建仍需進(jìn)一步研究與評估。

3 疾病進(jìn)展相關(guān)結(jié)局指標(biāo)在中醫(yī)藥防治IPF中的應(yīng)用現(xiàn)狀和價值

IPF屬中醫(yī)學(xué)“肺痿”“肺痹”范疇。中醫(yī)藥防治IPF有著悠久的歷史及豐富的理論基礎(chǔ)，現(xiàn)代醫(yī)者從絡(luò)病、氣機、肺生血等角度[28-30]對疾病的理論內(nèi)涵進(jìn)行了深入探討。臧凝子等[31]基于絡(luò)病理論進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在改善患者活動耐力、減少感染次數(shù)，改善癥狀、生活質(zhì)量等方面具有療效，但肺功能未能顯示陽性結(jié)果。崔蘭鳳[32]對不同亞組(中藥、中藥+激素、中藥+乙酰半胱氨酸)防治IPF的隨機對照試驗進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，中醫(yī)聯(lián)合西藥在改善患者5年生存率、提高活動耐力、增強抵抗力、改善血氧飽和度等方面優(yōu)于西藥。劉旻[33]的中醫(yī)藥防治IPF的Meta分析顯示，中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療與使用西藥或安慰劑相比，在延緩肺功能下降、改善生活質(zhì)量、改善咳嗽癥狀、減少不良反應(yīng)方面具有優(yōu)勢。

中醫(yī)藥防治IPF具有一定療效，并且在改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后也展現(xiàn)出一定優(yōu)勢，但由于使用生存率作為結(jié)局指標(biāo)的研究較少，樣本量較小，證據(jù)仍不充分。此外，目前研究多為探索性研究，指標(biāo)選擇也處于探索階段，因而結(jié)局指標(biāo)的使用較為混亂，例如：肺功能中的FVC，在研究使用中有FVC、FVC%、治療前后用力肺活量變化值(△FVC)等3種形式；生活質(zhì)量評價量表不一，有簡明健康狀況簡表、圣喬治量表；對于呼吸困難癥狀的評價有3種評價量表，有改良版英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸問卷、Borg氣促量表、臨床—影像—病理評分法；對于有效率定義不一。這導(dǎo)致在進(jìn)行Meta合并、獲取高質(zhì)量證據(jù)時，難以合并或產(chǎn)生較大異質(zhì)性，難以獲得可靠的研究結(jié)果。

相較于使用生存期、病死率等結(jié)局指標(biāo)，疾病進(jìn)展相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的使用可降低研究時長，節(jié)約研究成本，并且能較好地體現(xiàn)中藥臨床療效。但目前中醫(yī)藥研究僅有1項納入40例受試者的探索性研究[6]，在18個月的臨床觀察中使用了PFS、PFS%作為療效評價指標(biāo)，結(jié)果顯示，血府逐瘀膠囊聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸在減緩IPF進(jìn)展(PFS%為77.8%，PFS時間為16.7個月)、降低AE-IPF發(fā)生率、延緩肺功能及運動耐量下降等方面優(yōu)于N-乙酰半胱氨酸，但其在延緩疾病進(jìn)展及降低AE發(fā)生率方面與單用N-乙酰半胱氨酸相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

4 小 結(jié)

疾病進(jìn)展是多維度、多方面的體現(xiàn)，中醫(yī)藥強調(diào)整體觀念，其效應(yīng)點是多靶點、多途徑的，因而疾病進(jìn)展相關(guān)結(jié)局指標(biāo)在一定程度上可較為全面地體現(xiàn)中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢；但目前對于疾病進(jìn)展尚無統(tǒng)一定義，單一指標(biāo)變量具有缺陷，多變量復(fù)合指標(biāo)尚需進(jìn)一步研究。對于疾病進(jìn)展的構(gòu)成應(yīng)選擇客觀、定量、重復(fù)性較好、與疾病進(jìn)展密切相關(guān)的變量指標(biāo)，因此，對于IPF相關(guān)生物標(biāo)志的研究仍是未來研究的一個重要方向，期待特異性的生物標(biāo)志物的出現(xiàn)。