限流支架治療經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后難治性肝性腦病效果和安全性分析

萬(wàn) 里， 張文廣， 任建莊， 陳鵬飛， 王家興， 段旭華， 許琳惠， 韓新巍

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是目前肝硬化患者門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥主要治療方式之一，其在肝內(nèi)門靜脈與肝靜脈間通過(guò)支架建立人工分流道有效降低了門靜脈壓力［1］。近年隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)積累和支架材料學(xué)進(jìn)步，TIPS術(shù)后死亡率及支架內(nèi)再狹窄、血栓形成等并發(fā)癥顯著降低［2］，但肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）仍為術(shù)后最常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達(dá)18%～35%［3］，這嚴(yán)重制約TIPS在門靜脈高壓治療中的應(yīng)用。TIPS術(shù)后嚴(yán)重HE藥物治療效果不佳，適當(dāng)減少分流是迄今最有效方法［4］。既往有文獻(xiàn)報(bào)道采用彈簧圈或球囊閉塞分流道，使許多難治性HE患者癥狀完全改善或減輕，但也有部分患者術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重消化道出血、腹腔積液等并發(fā)癥［5-6］。本研究介紹一種旨在通過(guò)限制分流道的新支架技術(shù)治療TIPS術(shù)后HE，評(píng)估其安全性和臨床效果。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性隊(duì)列研究，選取2016年1月至2019年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的TIPS術(shù)后出現(xiàn)難治性HE患者，所有患者均經(jīng)常規(guī)藥物治療無(wú)效或效果不明顯，接受限流支架植入治療。參照第11屆世界胃腸病學(xué)大會(huì)推薦標(biāo)準(zhǔn)，將患者基礎(chǔ)肝病類型分為A、B、C型［7］；根據(jù)West-Haven標(biāo)準(zhǔn)，將HE程度分為0～4級(jí)［8］。顯性HE定義為West-Haven標(biāo)準(zhǔn)2級(jí)或更高，難治性HE定義為復(fù)發(fā)性HE（6個(gè)月或更短時(shí)間內(nèi)發(fā)作2次或以上）或持續(xù)性HE（持續(xù)存在認(rèn)知功能改變，并進(jìn)一步發(fā)作性惡化）［9］。

1.2 限流支架植入治療

制備受縫線約束直徑的限流覆膜支架：體外無(wú)菌條件下，將選用的支架前1/3至1/2區(qū)域外壁用手術(shù)縫合線環(huán)繞打結(jié)，根據(jù)患者病變情況確定打結(jié)程度，可用3～6 mm球囊擴(kuò)張導(dǎo)管自前端穿過(guò)支架作為模板預(yù)估所需限流直徑，測(cè)定直徑后固定線結(jié)，處理完畢后回收支架入支架釋放系統(tǒng)。DSA導(dǎo)引下，經(jīng)右頸靜脈入路置入9 F血管長(zhǎng)鞘，導(dǎo)絲導(dǎo)管配合經(jīng)過(guò)原TIPS支架通路定位于脾靜脈或腸系膜下靜脈遠(yuǎn)端，引入測(cè)壓導(dǎo)管行門靜脈造影和測(cè)壓；經(jīng)鞘引入限流支架釋放系統(tǒng)至原TIPS支架內(nèi)，透視下精準(zhǔn)定位后緩慢釋放，使限流支架狹窄部分位于原TIPS支架中點(diǎn)附近；再行門靜脈造影和測(cè)壓，此時(shí)胃食管曲張靜脈可能顯影出現(xiàn)，由于存在再出血風(fēng)險(xiǎn)，可用彈簧圈或醫(yī)用膠栓塞之。

1.3 術(shù)后隨訪

限流術(shù)前1 d和術(shù)后7 d，所有患者接受門體分流道彩色多普勒超聲檢查以及肝功能相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血漿氨（NH3）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBil）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）檢測(cè)。術(shù)后1、3、6個(gè)月及以后每6個(gè)月隨訪，評(píng)估患者HE并復(fù)查肝功能指標(biāo)和門體分流道超聲，記錄消化道出血、腹腔積液、肝衰竭、死亡等不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，手術(shù)前后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)變化用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入接受限流支架治療的TIPS術(shù)后難治性HE患者12例，其中男9例，女3例，年齡平均55.9（45～65）歲。TIPS手術(shù)指征中9例為消化道出血，3例為頑固性腹水，其中伴發(fā)肝癌1例，乙型肝炎（乙肝）肝硬化10例，丙型肝炎（丙肝）肝硬化1例、乙醇性肝硬化1例。TIPS至限流術(shù)時(shí)間為術(shù)后31～559 d，10例患者為1年以內(nèi)；植入限流支架直徑為4 mm2例，5 mm9例，6 mm1例；門靜脈壓力梯度由限流術(shù)前（8.58±3.73）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）顯著升高至術(shù)后（17.67±3.14）mmHg（t=-12.57，P＜0.001），見表1。

表1 12例患者臨床資料

隨訪結(jié)果顯示，限流術(shù)后7 d HE癥狀消失10例，降為1級(jí)2例，隨訪期未見HE復(fù)發(fā)；限流術(shù)后多普勒超聲檢查顯示門體分流道縮小，血流速度減慢（圖1）；與限流術(shù)前1 d相比，限流術(shù)后7 d血漿NH3下降明顯［（65.71±36.09）μmol/L對(duì)（139.13±50.17）μmol/L，t=5.22，P＜0.001］，ALB、TBil、ALT、AST、BUN呈 好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；接受4 mm限流支架患者中1例于術(shù)后12個(gè)月再發(fā)出血死亡，5 mm限流支架患者中1例于術(shù)后3個(gè)月再發(fā)大量腹水，后腫瘤進(jìn)展致肝衰竭死亡，另1例于術(shù)后6個(gè)月再發(fā)腹水，經(jīng)積極內(nèi)科治療后腹水好轉(zhuǎn)未再出現(xiàn)，6 mm限流支架患者中1例于術(shù)后12個(gè)月再發(fā)出血死亡，其余患者病情穩(wěn)定，隨訪期間未見并發(fā)癥發(fā)生，見表1。

圖1 限制分流道治療TIPS術(shù)后HE患者影像

3 討論

HE是TIPS術(shù)后常見并發(fā)癥，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、性格改變、睡眠障礙甚至昏迷，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大影響［10］。臨床上HE患者大多存在誘發(fā)因素，如感染、消化道出血、利尿過(guò)多所致堿中毒和電解質(zhì)紊亂等。因此，TIPS術(shù)后HE治療首先需積極尋找并去除誘因，隨即可予限制蛋白飲食及進(jìn)一步藥物（乳果糖、利福昔明等）治療，通常會(huì)使大多數(shù)患者病情好轉(zhuǎn)［11］。估計(jì)仍有3%～7%難治性HE患者需進(jìn)一步干預(yù)措施，肝移植為最終選擇，不過(guò)肝源短缺使其應(yīng)用嚴(yán)重受限［12］。TIPS術(shù)后發(fā)生HE原因尚不明確，目前認(rèn)為其主要機(jī)制是TIPS術(shù)中建立門體分流道顯著降低了肝臟對(duì)腸源性毒素如NH3的解毒作用［13］。生理情況下來(lái)自腸道的NH3經(jīng)門靜脈入肝臟，在肝臟內(nèi)通過(guò)鳥氨酸循環(huán)合成尿素和谷氨酰胺并發(fā)揮解毒作用。建立TIPS分流道后，一部分門靜脈系統(tǒng)腸源性NH3繞過(guò)肝臟清除作用，而TIPS術(shù)后門靜脈血流減少使肝臟灌注減少、肝臟儲(chǔ)備能力下降、肝功能受損，肝臟對(duì)NH3清除不足，NH3進(jìn)入腦組織則增加星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的合成，引起細(xì)胞變性、水腫和組織變性，從而導(dǎo)致急性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙［14］。因此，TIPS建立的門體分流道是術(shù)后HE病理基礎(chǔ)，這為閉塞或減少分流治療TIPS術(shù)后難治性HE提供了理論依據(jù)。

Paz-Fumagalli等［15］最早在1994年報(bào)道采用彈簧圈完全閉塞TIPS分流道治療1例HE患者，然而術(shù)后不久由于突發(fā)嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)改變，出現(xiàn)心輸出量降低、低血壓和代謝性酸中毒等死亡。Kerlan等［16］、Haskal等［17］隨 后 報(bào) 道 通 過(guò) 放 置 球 囊（美 國(guó)Mediatech公司/Boston科技公司）于TIPS支架中部長(zhǎng)達(dá)48 h獲得可逆血栓，成功閉塞7例患者TIPS分流道。但該方法可增加復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂出血和腹水風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致危及生命的血流動(dòng)力學(xué)變化，此外具有理論上血栓風(fēng)險(xiǎn)，血栓脫落可能波及門靜脈或下腔靜脈傳，以及球囊移位至右心房或球囊破裂可能性。因此，部分減少分流的限流支架成為一種優(yōu)化選擇。

目前臨床上尚無(wú)治療TIPS術(shù)后難治性HE專用限流裝置，限流實(shí)現(xiàn)依靠臨床醫(yī)師根據(jù)患者個(gè)體化情況作出適當(dāng)選擇，即利用現(xiàn)有支架球囊等材料制作相應(yīng)限流裝置，因此限流裝置類型和限流直徑存在爭(zhēng)議。Madoff等［4］研究比較5種TIPS限流技術(shù)（植入2枚平行支架彈簧圈閉塞其中1枚，單枚球擴(kuò)式裸支架，單枚球擴(kuò)式覆膜支架，受縫線約束直徑的自擴(kuò)張覆膜支架，自擴(kuò)張覆膜支架植入TIPS支架內(nèi)平行球囊擴(kuò)張式裸支架在外），手術(shù)均獲成功，術(shù)后患者門靜脈壓力梯度均升高，HE癥狀減輕，近期隨訪均未發(fā)生復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂出血或腹水。本研究中采用的受縫線約束直徑的自擴(kuò)張覆膜支架是上述限流技術(shù)之一，其優(yōu)點(diǎn)為即刻使TIPS分流減小，限流直徑較易精確實(shí)現(xiàn)，覆膜支架遠(yuǎn)期出現(xiàn)再狹窄和血栓形成概率較低。上述其他限流方法實(shí)現(xiàn)可能需期待血栓形成或血流動(dòng)力學(xué)逐步穩(wěn)定，對(duì)限流直徑也不易精確把控。

限流支架治療TIPS術(shù)后難治性HE是一種安全有效的選擇。本組所有患者手術(shù)均成功完成，技術(shù)上實(shí)現(xiàn)了TIPS分流道限流，其直觀表現(xiàn)為限流后即刻門靜脈壓力梯度升高；限流術(shù)后7 d 10例患者HE消失，2例降為1級(jí)，隨訪期未見HE復(fù)發(fā)，表明限流支架控制患者HE癥狀的效果良好。限流術(shù)后門靜脈入肝血流增加，肝臟血灌注增加可能引起肝功能改善。本研究中限流術(shù)后7 d可見患者血漿NH3下降明顯，其余肝功能相關(guān)指標(biāo)ALB、TBil、ALT、AST、BUN呈好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，但由于樣本量較少，可能需要進(jìn)一步證實(shí)。目前關(guān)于術(shù)中限流支架直徑選擇并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究認(rèn)為可基于限流前患者門靜脈壓力和HE程度作出決策。本組1例6 mm直徑限流、1例4 mm直徑限流患者術(shù)后分別因再出血、肝衰竭死亡；9例5 mm直徑限流患者中7例至末次隨訪生存良好，HE癥狀得到有效控制，且未出現(xiàn)消化道出血、腹腔積液、肝衰竭等并發(fā)癥，1例因肝癌進(jìn)展肝衰竭死亡，1例再發(fā)腹水經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，表明5 mm直徑支架限流在療效和并發(fā)癥發(fā)生方面表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)。

本研究為回顧性研究且樣本量尚少，缺乏對(duì)照研究，限流支架治療TIPS術(shù)后難治性HE雖顯示出良好效果和安全性，但對(duì)限流支架直徑的選擇僅憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，如何個(gè)體化選擇限流支架直徑，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生值得進(jìn)一步研究。