新型降糖藥物對(duì)2型糖尿病患者心腦血管事件影響的研究進(jìn)展

藺建蕊，崔向麗，米東華，李子孝，趙性泉，王擁軍

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與非糖尿病人群相比，T2DM患者心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍[1-2]。同時(shí)，心血管疾病也是導(dǎo)致T2DM患者死亡的主要原因之一[1]。因此，明確降糖藥物對(duì)T2DM患者心腦血管事件的影響并選擇可以增加患者心腦血管獲益的降糖藥物尤為重要。目前循證證據(jù)未顯示傳統(tǒng)降糖藥如磺脲類、雙胍類及胰島素等對(duì)患者心血管結(jié)局的有益影響，反而提示部分傳統(tǒng)降糖藥可能增加患者心力衰竭、卒中和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。近年來針對(duì)新型降糖藥物的研究提示，其有可能降低T2DM患者主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的風(fēng)險(xiǎn)，并且安全性較高[1-3]。本文主要總結(jié)胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1 RA）、二肽激肽酶-4抑制劑（dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4I）、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2I）這三類新型降糖藥物對(duì)T2DM患者心腦血管結(jié)局的臨床證據(jù)。

1 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是回結(jié)腸L細(xì)胞分泌的肽類激素，其與胰島β細(xì)胞特異性受體結(jié)合后，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，從而達(dá)到降糖效果[4]。除了胰島α和β細(xì)胞，心臟、腎臟的平滑肌細(xì)胞、血管壁和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也發(fā)現(xiàn)有GLP-1受體的表達(dá)[5]。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，GLP-1 RA分為兩大類：第一類是基于美洲毒蜥唾液多肽的人工合成藥物，如艾塞那肽、利司那肽；第二類是對(duì)人GLP-1進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，保留其生物學(xué)效應(yīng)，如利拉魯肽、阿必魯肽、杜拉魯肽和索馬魯肽[4，6]。

多項(xiàng)研究結(jié)果提示，GLP-1 RA類藥物不僅可以降低T2DM患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)，還可以降低心血管性死亡率和卒中風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加心力衰竭和心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。目前臨床研究較多的藥物是利拉魯肽、艾塞那肽等。利拉魯肽對(duì)糖尿病患者心血管結(jié)局療效的長(zhǎng)期評(píng)價(jià)（Liraglutide Effect and Action in Diabetes：Evaluation of Cardiovascular Outcome Results—A Long Term Evaluation，LEADER）研究、每周一次腸促胰素與糖尿病患者心血管事件（Researching Cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes，REWIND）研究等7項(xiàng)研究是目前GLP-1 RA對(duì)糖尿病患者心腦血管結(jié)局的代表臨床試驗(yàn)（表1）[7-13]。LEADER研究共納入9340例合并心血管高危因素的T2DM患者，在常規(guī)降糖和降壓治療基礎(chǔ)上分別應(yīng)用利拉魯肽或安慰劑治療，隨訪36個(gè)月，結(jié)果顯示利拉魯肽可顯著減少M(fèi)ACE的發(fā)生，并使總卒中發(fā)生率下降14%[7]。REWIND研究納入9901例T2DM患者，隨機(jī)分配至杜拉魯肽組或安慰劑組，結(jié)果顯示杜拉魯肽可顯著降低MACE發(fā)生率，并使卒中發(fā)生率降低24%[8-9]。Malhotra等[14]的研究分析了既往有心肌梗死或非致死性卒中病史的T2DM患者，結(jié)果顯示，GLP-1 RA與復(fù)發(fā)性MACE發(fā)生率降低相關(guān)（OR0.86，95%CI0.80～0.92，P＜0.0001）。

表1 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑代表性臨床研究中的心腦血管結(jié)局

基于上述臨床研究及循證依據(jù)，除利司那肽以外，其他GLP-1 RA藥物均有降低T2DM MACE發(fā)生率的趨勢(shì)，同時(shí)利拉魯肽還可降低心血管死亡率，索馬魯肽和杜拉魯肽可降低卒中發(fā)生率。到目前為止，杜拉魯肽、利拉魯肽和索馬魯肽（注射型）已被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，杜拉魯肽是唯一被批準(zhǔn)用于未確診動(dòng)脈硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的T2DM患者降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物[2]。2020年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）指南和專家共識(shí)中建議，對(duì)于合并ASCVD的T2DM患者，可在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，優(yōu)先聯(lián)合選擇GLP-1 RA；當(dāng)T2DM患者需使用注射降糖藥物來增加降糖效果時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇GLP-1 RA而非胰島素[4，15-18]。諸多證據(jù)顯示新型降糖藥GLP-1 RA在多種情況下可作為聯(lián)合降糖用藥的優(yōu)選之一?？傮w來說，GLP-1 RA整體安全性可靠，對(duì)T2DM患者心腦血管事件有一定益處，但未來還需要更多臨床研究來明確GLP-1 RA對(duì)T2DM患者卒中預(yù)防和卒中預(yù)后的療效。

2 二肽激肽酶-4抑制劑

二肽激肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）在腸道中高表達(dá)，可降解體內(nèi)GLP-1，使其失活。DPP-4I可以提高內(nèi)源性GLP-1的水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，從而降低血糖[19]。目前DPP-4I包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列?。‵DA首個(gè)批準(zhǔn)）和維格列?。‵DA未批準(zhǔn)）等幾種藥物[19]。

多數(shù)臨床研究表明DPP-4I不會(huì)降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（表2）[20-24]。針對(duì)DPP-4I的臨床研究以西格列汀和利格列汀為主。西格列汀對(duì)T2DM患者心血管結(jié)局的影響（Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes，TECOS）研究主要納入伴有心血管疾病的T2DM患者，在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用西格列汀或安慰劑，主要研究終點(diǎn)為心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致死性卒中或不穩(wěn)定心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)，結(jié)果顯示西格列汀組與安慰劑組間心血管事件發(fā)生率無顯著差異[20]。就利格列汀而言，最新的臨床試驗(yàn)—利格列汀和安慰劑對(duì)合并高心血管及腎臟風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者主要心血管事件影響（Effect of LinagliptinvsPlacebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk，CAMELINA）研究、利格列汀與格列美脲對(duì)T2DM患者主要心血管不良事件影響（Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes，CAROLINA）研究等結(jié)果顯示，在合并心血管疾病的T2DM患者中，利格列汀與安慰劑相比，具有長(zhǎng)期的總體安全性，但在心腦血管事件發(fā)生率方面并未顯示出優(yōu)越性[21-22]。

表2 二肽激肽酶-4抑制劑代表性臨床研究中的心腦血管結(jié)局

總體來說，目前前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，DPP-4I未能降低T2DM患者心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。ADA指南中建議T2DM患者在不能耐受GLP-1 RA或SGLT2I時(shí)，可考慮選擇DPP-4I[15]。

3 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）分布在腎臟近曲小管，負(fù)責(zé)90%的尿糖重吸收[25]。SGLT2I通過抑制葡萄糖在腎臟內(nèi)的重吸收來降低血糖，代表藥物有恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈等。

SGLT2I的相關(guān)臨床研究表明，這類藥物可顯著降低合并ASCVD和（或）糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)（表3）[26-34]。恩格列凈與T2DM患者心血管結(jié)局和死亡率（Empagliflozin，Cardiovascular Outcomes，and Mortality in Type 2 Diabetes，EMPA-REG）研究共納入7020例確診心血管疾病的T2DM患者，隨機(jī)分為恩格列凈組或安慰劑組，結(jié)果顯示與安慰劑治療相比，伴有心血管疾病的T2DM患者應(yīng)用恩格列凈治療的3年內(nèi)MACE發(fā)生率和心血管死亡率顯著降低，但卒中發(fā)生率卻略有增加，研究者考慮可能與血細(xì)胞比容和血液黏度的增加有關(guān)[27，35]?？ǜ窳袃襞cT2DM患者的心血管和腎臟事件（Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes，CANVAS）研究共納入10 142例合并心血管高危因素的T2DM患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別接受卡格列凈或安慰劑治療，結(jié)果顯示治療3年內(nèi)，卡格列凈組MACE發(fā)生率和心力衰竭住院率顯著降低[27]。達(dá)格列凈治療心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭患者（Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction，DAPA-HF）研究結(jié)果顯示，無論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均可使心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低26%[30]。目前各臨床指南和專家共識(shí)均推薦合并心力衰竭或慢性腎臟疾病的T2DM患者可在二甲雙胍基礎(chǔ)上首選聯(lián)合使用SGLT2I，對(duì)不合并糖尿病的輕中度心力衰竭患者，推薦應(yīng)用SGLT2I，以緩解心力衰竭癥狀并降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[4，15，36-39]。

SGLT2I對(duì)卒中的獲益尚不明確。2016年的一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了57項(xiàng)SGLT2I單藥治療的研究，共計(jì)33 385例患者，結(jié)果顯示使用SGLT2I的患者非致死性卒中的發(fā)生率增加30%（RR1.30，95%CI1.00～1.68，P=0.049）[40]。2018年一項(xiàng)薈萃分析共納入32項(xiàng)研究，75 540例患者，結(jié)果提示接受SGLT2I單藥治療或聯(lián)合治療并未增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[41]。

4 新型降糖藥物的比較研究

目前發(fā)表的關(guān)于新型降糖藥物頭對(duì)頭比較的隨機(jī)對(duì)照研究十分有限，比較GLP-1 RA、DPP-4I、SGLT2I對(duì)心腦血管事件影響的研究多為系統(tǒng)評(píng)價(jià)。2019年Hussein等[42]的網(wǎng)狀薈萃分析顯示，相對(duì)于GLP-1 RA，SGLT2I組患者心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)更低（HR0.71，95%CI0.53～0.93），但這兩種新型降糖藥對(duì)MACE發(fā)生率的影響沒有區(qū)別（HR1.02，95%CI0.83～1.23）。McKee等[43]的薈萃分析顯示了類似的結(jié)果。Sinha等[44]對(duì)上述三種藥物治療的T2DM患者心血管結(jié)局進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示使用GLP-1 RA的患者心血管死亡率降低12%（P=0.01），卒中降低13%（P=0.02），但DPP-4I（OR0.99，95%CI0.87～1.12，P=0.83）和SGLT2I（OR1.05，95%CI0.93～1.20，P=0.34）對(duì)心血管死亡、卒中等的發(fā)生率無影響。Fei等[45]的薈萃分析與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，新型降糖藥中GLP-1 RA和SGLT2I對(duì)T2DM患者心血管事件具有較明顯益處，而DPP-4I則無明顯獲益。目前，這三種新型降糖藥物的卒中獲益尚不明確，仍需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。正如Darsalia等[46]的建議，目前大部分臨床研究表明新型降糖藥物在T2DM患者的心血管預(yù)后方面有諸多優(yōu)勢(shì)，但對(duì)卒中事件的臨床證據(jù)仍不充分，因此目前迫切需要評(píng)估新型降糖藥物對(duì)卒中發(fā)生、預(yù)后及功能改善相關(guān)的臨床證據(jù)。

【點(diǎn)睛】本文對(duì)近年來GLP-1 RA、DPP-4I、SGLT2I三類新型降糖藥物對(duì)T2DM患者心腦血管事件影響的臨床證據(jù)進(jìn)行了匯總討論，對(duì)其臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了分析。