2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者IGF-1水平變化及其臨床意義

陳士光 賴璐華 鄧珊珊 周海洋

2型糖尿病已成為21世紀(jì)全球最大的醫(yī)療健康問(wèn)題之一，隨著生活水平的提高，其發(fā)病率逐年增加，且有明顯年輕化的趨勢(shì)[1]，作為T2DM患者重要的并發(fā)癥之一，糖尿病神經(jīng)病變，影響全世界40%～50%的糖尿病患者[2]，而糖尿病周圍神經(jīng)病變作為最常見的一種，影響包括從脊神經(jīng)根到遠(yuǎn)端軸突的周圍神經(jīng)的各個(gè)水平的急慢性病變，主要變現(xiàn)為感覺異常，如肢體麻木感、蟻爬感、灼熱感、疼痛過(guò)敏等[3-5]。嚴(yán)重影響著T2DM患者的生活質(zhì)量，其由于感覺障礙，極易并發(fā)足部損傷，而導(dǎo)致糖尿病足[6-7]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著T2DM患者病程的增加，體內(nèi)IGF-1水平逐漸降低[8]，而隨著IGF-1減少可導(dǎo)致T2DM患者大血管病變、腎病等并發(fā)癥已被多位學(xué)者證實(shí)[9-11]。其對(duì)周圍神經(jīng)病變的影響及可能機(jī)制目前還不完全清楚。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2020年2月—2020年7月在柳州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者94例，年齡22～84歲，其中男49例，女45例，均符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能不全、糖尿病急性并發(fā)癥者、妊娠、惡性腫瘤、急慢性炎癥、精神疾病、自身免疫性疾病、其它內(nèi)分泌疾病。根據(jù)2017年中國(guó)2型糖尿病防治指南中周圍神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，將研究對(duì)象分為對(duì)照組(單純T2DM)36例、DPN組(合并DPN)58例。DPN患者組的年齡、病程、血壓高于對(duì)照組，BMI低于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究獲得柳州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同書。

表1 各組一般資料比較

1.2 方法

收集所有納入研究病例的質(zhì)量一般資料及生化指標(biāo)，包括性別、年齡、T2DM病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓及藥物治療情況。禁食12小時(shí)后采集上肢靜脈血用于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)，包括IGF-1水平、血清白蛋白、空腹血糖、膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、糖化血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、同型半胱氨酸(HCY)、乳酸水平。以上實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)均有我院檢驗(yàn)科完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，比較采用2檢驗(yàn)。DNP患者組IGF-1與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DPN組患者的IGF-1、Alb、HDL-C水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DPN組患者的TC、LDL-C、GGT、HCY、乳酸水平高于對(duì)照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DPN組的HbA1c、FPG、TG高于T2DM組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DPN組HDL-C、ALT、AST低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組生化指標(biāo)比較

2.2 在DNP組患者中IGF-1與相關(guān)生化指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，顯示IGF-1與Alb(r=0.371，P=0.049)呈正相關(guān)，與LDL-C(r=-0.215，P=0.021)、GGT(r=-0.136，P=0.036)呈負(fù)相關(guān)，且與Alb關(guān)系最為密切。與TC、HDL、HCY、乳酸無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 IGF-1與生化指標(biāo)的相關(guān)性分析 (mmol/L)

3 討論

2型糖尿病可以引起多種急性、慢性、局灶性或彌漫性神經(jīng)病變。到目前為止的證據(jù)顯示，最常見的是DPN，占糖尿病神經(jīng)病變的75%[3]，其他神經(jīng)損傷的形式包括糖尿病自主神經(jīng)病變、顱神經(jīng)病變、多發(fā)性單神經(jīng)炎、單發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)叢神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病性惡病質(zhì)。T2DM患者一生可能患有多種形式的神經(jīng)病，隨著病程的延長(zhǎng)，DPN發(fā)生率增加，伴隨著IGF-1的減少，提示兩者可能存在密切聯(lián)系。IGF-1作為一種人體內(nèi)單鏈結(jié)構(gòu)的堿性多肽活性蛋白，通過(guò)與IGF受體結(jié)合而發(fā)揮作用，是一種重要的合成代謝激素，主要由肝臟細(xì)胞合成和分泌，與其受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)生長(zhǎng)、骨骼重建、血管再生、腫瘤免疫等[14]，是一種與機(jī)體組織分化、增殖、成熟有關(guān)的重要細(xì)胞生長(zhǎng)因子。Kim B等[15]證實(shí)IGF-1對(duì)缺血的神經(jīng)細(xì)胞具有明顯的保護(hù)和修復(fù)作用。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)T2DM患者認(rèn)知水平降低與IGF-1水平下降有關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示DPN組的IGF-1水平較T2DM組降低，提示IGF-1作為體內(nèi)重要的合成代謝因子，可能通過(guò)多種復(fù)雜的機(jī)制參與了DPN的發(fā)生。

血清白蛋白具有抗炎、抗氧化、抗凝和抗血小板凝集活性[17]，也是機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)，流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明血清白蛋白水平的降低是多種心血管疾病的發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]，IGF-1降低將導(dǎo)致肝臟合成代謝減慢，是維持機(jī)體膠體滲透壓最重要的物質(zhì)，血漿白蛋白降低，用IGF-1治療肝硬化低蛋白血癥病人，發(fā)現(xiàn)能增加血白蛋白的水平，效果優(yōu)于補(bǔ)充人血白蛋白[18]，提示IGF-1對(duì)白蛋白的合成有明顯的促進(jìn)作用。本研究結(jié)果顯示，DPN患者的IGF-1和血漿白蛋白明顯低于T2DM組，兩者呈正相關(guān)，而乳酸卻高于T2DM組，機(jī)制可能是隨著IGF-1降低，導(dǎo)致肝臟合成代謝減慢，血清白蛋白水平降低，組織器官水腫，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致組織缺血缺氧，乳酸堆積，局部組織代謝廢物如果糖和山梨醇等無(wú)法及時(shí)排除[19]，而作為對(duì)能量需求旺盛的周圍神經(jīng)細(xì)胞尤為明顯，而髓鞘的損傷和破壞，使周圍神經(jīng)細(xì)胞的軸突暴露出來(lái)，而失去髓鞘的支撐和營(yíng)養(yǎng)[20]，神經(jīng)細(xì)胞的軸突也會(huì)出現(xiàn)損傷，動(dòng)作電位傳導(dǎo)異常，從而出現(xiàn)各種感覺障礙。

眾所周知，IGF-1具有增加蛋白質(zhì)合成作用，其也具有明顯的抑制脂肪分解的作用，使血液中游離脂肪酸減少。本研究發(fā)現(xiàn)DPN組IGF-1降低伴隨著游離脂肪酸升高，這可能歸功于其對(duì)脂肪酸分解的抑制作用減弱，也可能是DPN患者長(zhǎng)期高血糖，導(dǎo)致葡萄糖向脂肪轉(zhuǎn)化增加有關(guān)。蘇濤等[21]研究證實(shí)，缺乏IGF-1時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體LDL-C升高，其機(jī)制可能是由于IGF-1的降低使代謝旺盛的細(xì)胞的LDL-C受體下調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞攝取LDL-C減少而使血LDL-C及TC升高。本研究結(jié)果亦顯示，DPN患者的IGF-1降低會(huì)伴隨著LDL-C及TC的升高，兩者呈負(fù)相關(guān)，而后者是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立危險(xiǎn)因子，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄及閉塞[22]。而IGF-1不但影響血脂水平，本身亦能通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性以及部分增強(qiáng)誘導(dǎo)型NOS(iNOS)的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)IGF-1的血管舒張作用，另外，IGF-1通過(guò)調(diào)節(jié)鈉/鉀ATP酶刺激血管舒張[23]，其水平降低導(dǎo)致循環(huán)障礙，組織細(xì)胞缺血、缺氧及循環(huán)障礙，而周圍神經(jīng)細(xì)胞微循環(huán)障礙可導(dǎo)致細(xì)胞脫髓鞘及出現(xiàn)“洋蔥皮”樣改變，最終出現(xiàn)各種感覺異常。

GGT是氧化應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志，作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[24],其重要生物學(xué)功能是參與細(xì)胞內(nèi)外γ-谷氨酰循環(huán),決定細(xì)胞內(nèi)外谷胱甘肽水解的酶類,是參與細(xì)胞抗氧化的重要因子，并且平衡細(xì)胞的增殖和凋亡。T2DM患者隨著血糖及脂肪酸的增加，機(jī)體組織細(xì)胞處于超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)，導(dǎo)致大量的GSH被消耗，使機(jī)體抗氧化能力下降，繼而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)三價(jià)鐵被還原為二價(jià)鐵，同時(shí)產(chǎn)生超氧陰離子及過(guò)氧化氫，刺激GGT升高。在T2DM患者體內(nèi)GGT水平與高敏CRP成正相關(guān)[25]，提示2型糖尿病患者體內(nèi)存在過(guò)度的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。而本研究觀察到DPN患者IGF-1的降低伴隨著GGT的升高，兩者呈負(fù)相關(guān)，提示在DNP患者IGF-1可能通過(guò)影響GGT水平而間接參與機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。而周圍神經(jīng)細(xì)胞本身對(duì)氧化損傷尤為敏感，GSH的減少使周圍神經(jīng)細(xì)胞及髓鞘細(xì)胞氧化損傷進(jìn)一步加重，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。

本研究中，DPN組的HbA1c、FPG高于T2DM組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而田麗等[26]研究提示HbA1c、FPG是DPN的危險(xiǎn)因素，出現(xiàn)這種不同結(jié)果可能是由于本研究?jī)山M患者病程偏短，且樣本量偏少，糖化血紅蛋白差異不明顯；由于部分患者入院后發(fā)現(xiàn)血糖過(guò)高時(shí)會(huì)使用了胰島素控制，使第二天的空腹血糖受到影響，故而導(dǎo)致空腹血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上顯示，DPN病因復(fù)雜，而IGF-1作為機(jī)體重要的合成代謝激素，其水平降低與血清白蛋白降低關(guān)系較為密切，并且與LDL代謝和GGT介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。IGF-1和白蛋白水平降低可輔助糖尿病患者DNP的診斷，同時(shí)可通過(guò)觀察IGF-1和白蛋白水平評(píng)估DNP治療效果。