血必凈治療對新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎炎性反應(yīng)的影響

韓寶義，張悅，楊世輝，王昀，賈杰，胡祖榮

壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是早產(chǎn)新生兒中較常遇到的、病理過程表現(xiàn)復(fù)雜的進(jìn)展性膿毒癥，死亡率較高，獲得有效的預(yù)防、快速的診斷和開發(fā)新的治療方法是臨床醫(yī)生不斷努力的目標(biāo)［1］。隨著中醫(yī)理論體系的完善和發(fā)展，西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療被認(rèn)為能有效提高膿毒癥休克患者治療效果［2］。血必凈注射液是一種按中藥配方配制的靜脈注射液，具有活血化瘀、清血解毒的功效［3-6］。據(jù)文獻(xiàn)報告，血必凈在治療內(nèi)毒素血癥、循環(huán)呼吸衰竭、多器官功能障礙等危重患者的安全性、適用性及有效性不斷被證明［7-9］。目前國內(nèi)外很少有關(guān)于血必凈應(yīng)用于NEC的報道，本研究通過觀察血必凈對NEC患兒炎癥反應(yīng)及心臟功能的影響，探索為圍術(shù)期NEC患兒的心肌保護(hù)提供治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本課題為前瞻性研究項(xiàng)目，通過醫(yī)院倫理委員會（倫理學(xué)編號：廣東省兒童醫(yī)院醫(yī)倫第［201801086］）批準(zhǔn)，并與家屬簽署知情書。入組時間2018年6月30日，終止時間2019年4月30日，選擇對象為我院確診的NEC并實(shí)施剖腹探查的新生兒。入組標(biāo)準(zhǔn)為出生胎齡足月患者。共80例入組，出生體重3050～5100 g、日齡3～27 d、5 min Apgar評分大于8分。將入選患兒分為兩組：血比凈組和NS組，每組40例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腸道先天性疾病；②遺傳代謝病與先天性染色體異常疾病；③術(shù)前應(yīng)用抗生素；④其它先天性疾病，新生兒黃疸等。

兩組患兒一般情況、麻醉時間手術(shù)時間和28天死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

1.2 觀察指標(biāo)

圍術(shù)期觀察指標(biāo)包括：①記錄患兒術(shù)前1 h（T1）、術(shù)畢即刻（T2）、術(shù)后12 h（T3）、24 h（T4）平均動脈壓、心率，多巴胺用量；②檢測患兒術(shù)前1 h（T1）、術(shù)畢即刻（T2）、術(shù)后12 h（T3）、24 h（T1）的IL-17、TNF-α、C反應(yīng)蛋白（CPR）肌鈣蛋白（cTnI）、BNP的血清濃度水平。

表1 兩組患者一般情況各指標(biāo)，麻醉時間和手術(shù)時間的比較（n=40）

1.3 實(shí)施方案

①患兒入室后常規(guī)監(jiān)測心率（HR）、心電圖（ECG）、動脈壓、脈搏血氧飽和度（SpO2）、呼氣末二氧化碳（PetCO2）、食道溫（T）等生命體征，采用氣管內(nèi)插管全身麻醉。對照組于麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注生理鹽水5 mL/kg，XBJ給予5%血比凈5 mL/kg泵注，兩組均在麻醉前30 min內(nèi)泵注完畢。靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，緩慢注射舒芬太尼1μg/kg，丙泊酚1 mg/kg，順阿曲庫銨0.2 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)。術(shù)中吸入七氟烷2.5%～3%維持麻醉，間斷給予順阿曲庫銨維持肌肉松弛，靜脈泵注多巴胺3～8μg/kg·min，維持平均動脈壓在55/25 mmHg以上。術(shù)畢帶氣管導(dǎo)管安返NICU。②本研究在術(shù)前1 h、術(shù)畢即刻、術(shù)后12 h、24 h采取患兒靜脈血標(biāo)本，于常溫下以3000 r/min離心10 min，分離血清，置于-80℃下保存待測。通過酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測患兒術(shù)前、術(shù)畢、術(shù)后12 h、24 h IL-17、TNF-α、用免疫比濁法CRP，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患兒肌鈣蛋白（cTnI），用免疫抑制法檢測腦鈉肽BNP，試劑由本院中心實(shí)驗(yàn)室提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)用兩樣本配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后一般情況比較

所有NEC患兒剖腹探查手術(shù)完成順利，術(shù)中沒有發(fā)生麻醉意外、術(shù)中大出血、心肺意外以及損傷周圍臟器等特殊情況；NS組平均住院天數(shù)時間為14.1天，XBJ平均住院天數(shù)時間為10.8天，后者縮短患兒術(shù)后的住院時間（P＜0.05）。NS組與XBJ住院天數(shù)比較，住院天數(shù)10～20天及大于20天的病例數(shù)分別為13例和8例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者中，均無患兒死亡。

2.2 血必凈應(yīng)用的臨床效果

血必凈使用對患兒治療過程中，沒有導(dǎo)致異常的血流動力學(xué)反應(yīng)，如表2顯示XBJ組與NS組中平均動脈壓、心率及多巴胺用量沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，甚至血管活性藥物的使用量較NS組明顯減少，同時XBJ在手術(shù)后及術(shù)后24 h的cTnI、BNP水平也明顯低于NS組（表2～4）。

表2 兩組患兒的平均動脈壓，心率，多巴胺用量比較（例，n=40）

2.3 兩組患兒炎癥介質(zhì)水平比較

使用血必凈后，患兒從手術(shù)結(jié)束后到術(shù)后24 h，外周血炎癥介質(zhì)水平明顯下降，其下降幅度明顯高于NS組。表4顯示，兩組間CRP、IL-17、TNF-α血清濃度的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組患兒不同時間點(diǎn)cTnI、BNP血清濃度水平比較（n=40）

表4 兩組患兒不同時間點(diǎn)CPR、IL-17、TNF-α血清濃度水平比較（n=40）

3 討論

NEC是早產(chǎn)新生兒胃腸道疾病死亡的主要原因，影響著5%～12%的極低出生體重新生兒。傳統(tǒng)的NEC治療主要包括禁食、適當(dāng)?shù)目股睾褪中g(shù)治療，而手術(shù)的死亡率高達(dá)20%～30%。盡管NEC預(yù)防性治療如營養(yǎng)、益生菌和皮膚護(hù)理的重視，但NEC伴隨嚴(yán)重的膿毒癥一直是未解決的問題，可能需要長期的探索［10］。血必凈是近些年來不斷報道的聯(lián)合治療膿毒癥的一種方法，其作用的基礎(chǔ)是抑制降低膿毒癥炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)，防止繼發(fā)性多器官損傷。Wang等［11］報道，血必凈聯(lián)合治療較單獨(dú)的西藥治療有更好的療效，表現(xiàn)在降低了28天死亡率；減少ICU停留時間和機(jī)械通氣時間；降低CRP、降鈣素原（PCT）、WBC、TNF-α、IL-6和D-二聚體的水平。Liu等［12］調(diào)查1800例使用血必凈的膿毒癥患者，主要結(jié)果是，與未使用血必凈的患者比較，28天全因死亡率下降、器官衰竭評估評分改善、APACHEⅡ評分改善、機(jī)械通氣持續(xù)時間、ICU死亡率和ICU停留時間下降。最新的研究顯示，血必凈可作為新冠肺炎患者的輔助治療，能夠改善COVID-19患者的臨床結(jié)局［13］。

血必凈改善膿毒癥病理過程的基礎(chǔ)研究顯示，其主要通過抑制高遷移率族蛋白1（HMGB1）及IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎、凝血調(diào)節(jié)、血管內(nèi)皮保護(hù)、調(diào)節(jié)免疫及炎性介質(zhì)等藥理作用［14-16］。血必凈通過降低木糖醇的積累與細(xì)菌毒素解毒的作用，減少循環(huán)系統(tǒng)氧自由基的總量，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)整個身體的微循環(huán)狀態(tài)，保護(hù)和幫助恢復(fù)血管內(nèi)皮功能，避免血小板聚集，增加各器官的總血灌注量；此外，它還可以通過減少肥大細(xì)胞的釋放來降低成纖維細(xì)胞的合成活性，避免炎癥滲出，保證急性炎癥發(fā)生時正常的血管通透性［14-16］。目前報道的血必凈輔助治療臨床療效令人鼓舞，但血必凈聯(lián)合治療的協(xié)同作用機(jī)制尚不清楚，新近報告顯示［17］，與單藥治療相比，血必凈聯(lián)合治療后更多的內(nèi)源性代謝物和代謝途徑受到顯著的調(diào)節(jié)，這為抗生素聯(lián)合中藥的臨床應(yīng)用提供了一定的支持。

極少有報告血必凈應(yīng)用于新生兒NEC，本研究結(jié)果顯示常規(guī)治療聯(lián)合血必凈注射能夠降低炎癥因子釋放同時降低心肌酶學(xué)指標(biāo)，這有利于改善NEC患兒的預(yù)后、減輕膿毒癥患者機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)和保護(hù)心肌功能。上述指標(biāo)的改善體現(xiàn)了血必凈組大于20天住院時間的病例數(shù)明顯少于未使用血必凈組。另外，使用血必凈沒有導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，沒有增加血管活性藥物的使用量。

目前大多數(shù)的研究報告僅適用于中國的群體，血必凈的推薦劑量成人為50～100 mL，每12小時一次，持續(xù)時間差異較大，一般為5～7天［11，12，17，18］。文獻(xiàn)報道，不同劑量可能對某些指標(biāo)產(chǎn)生效果不同，如Li等［18］報告高劑量而非中等劑量的聯(lián)合用藥可改善白細(xì)胞計數(shù)。新生兒沒有使用劑量的報道，本研究實(shí)施的劑量為術(shù)前一次5 mL/kg。由于患者的年齡和病情不同，對毒副作用的反應(yīng)也不同，這些綜合因素可能導(dǎo)致較大的結(jié)果差異。

總之，本研究結(jié)果顯示，血必凈可用于治療新生兒NEC，使用的劑量可參考5 mL/kg，其臨床效果可能通過影響血清炎性介質(zhì)和心肌酶學(xué)指標(biāo)，降低炎性反應(yīng)和心肌損傷。