特發(fā)性肺纖維化合并肺癌的中西醫(yī)研究進展

郭晶 郭思佳

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種分為特發(fā)性肺纖維化(idio-pathic pulmonary fibrosis，IPF)和繼發(fā)性肺纖維化(secondary pulmonary fibrosis，SPF)的異質(zhì)性的慢性瘢痕性疾病[1]。其中IPF以干咳、漸進性活動性呼吸困難為主要表現(xiàn)[2]，可能與長期吸煙、EB病毒感染、遺傳基因、自身免疫、毒物及粉塵接觸史等因素有關[3-5]。肺癌(lung cancer，LC) 是當今發(fā)展中國家癌癥死亡率較高的主要因素之一。有研究表明，若肺功能指標FVC <75%，DLCO <55%，會增加肺癌的發(fā)生幾率[6]，目前認為IPF是引發(fā)肺癌的高危因素，IPF患者中肺癌的發(fā)生幾率是普通人群罹患肺癌的14倍，并且其中有10%的比例死于肺癌[7]，特發(fā)性肺纖維化合并肺癌(IPF-LC)現(xiàn)無有效的治療措施，預后極差，死亡率較高。

1 現(xiàn)代醫(yī)學研究進展

1.1 發(fā)病機制

目前對于IPF如何引起LC的發(fā)病機制尚未明確，可能與基因表達、細胞通路、瘢痕日久、吸煙、炎癥原因、職業(yè)粉塵接觸污染等因素有關，應加強對IPF-LC發(fā)病機制的研究，以求在臨床中給予IPF患者正確的預防手段及措施，降低IPF-LC患者的發(fā)病率。

1.1.1 基因異常 K-ras致癌基因第12密碼子點突變、p53抑癌基因的多重突變、FHIT基因的畸變和表達的降低都可能導致IPF-LC的發(fā)生；有報道顯示，家族性IPF患者中，基因突變例如端?？s短與癌癥的發(fā)生發(fā)展相關聯(lián)，端粒酶功能障礙也可加速纖維化，導致癌變；另外，mRNA的異常表達參與并控制了腫瘤生長和轉移的過程，與IPF-LC的發(fā)病機制有關[8-11]。

1.1.2 細胞間通訊的減少 在IPF和LC細胞之間通過由連接蛋白(connexins，Cxs)組成的細胞通路完成細胞間代謝和電耦合，Cx43是纖維母細胞上最典型的Cxs，它通過增加皮膚傷口部位角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞的增殖和遷移來加速傷口修復。與正常組織相比，來自瘢痕疙瘩和增生性疤痕的成纖維細胞表達的Cx43水平明顯降低。LC是一種喪失細胞增殖控制性疾病，常與Cxs表達的減少和細胞間通訊的減少有關。此外，Cx43基因的缺失也可導致對癌癥更高的易感性[12]。

1.1.3 瘢痕導致癌癥 IPF經(jīng)過反復的損傷刺激導致肺瘢痕漸進性形成時，出現(xiàn)傷口的異常愈合過程，可能是增加罹患肺癌的幾率之一[13]。

1.1.4 吸煙因素 研究表明，吸煙是 IPF和LC單獨發(fā)病的高危因素，有報道稱香煙煙霧中的尼古丁、苯并芘、亞硝胺等多種化學物質(zhì)及香煙濾嘴中的石棉成分能夠增加肺癌的發(fā)生風險[14]。研究者對53例PF-LC患者進行統(tǒng)計分析，其中既往吸煙史患者占79.2%，考慮其發(fā)病與吸煙史密切相關[15]。

1.1.5 炎癥原因 IPF的慢性炎癥可導致支氣管、肺泡上皮細胞的損傷和修復的反復循環(huán)，產(chǎn)生許多化生病變，而IPF上皮發(fā)生化生病變的病灶是外周肺組織癌變的良好靶點，增加了合并肺癌的可能性[12，15-16]。

1.1.6 職業(yè)粉塵接觸污染 有研究顯示金屬粉塵、石棉、二氧化硅的長期接觸容易誘發(fā)IPF-LC的發(fā)生，其中二氧化硅是可以通過幫助如香煙煙霧中所含有的聚芳烴等致癌物質(zhì)的吸收而間接發(fā)揮作用。另外，多數(shù)流行病學研究報告顯示：石棉劑量與肺癌風險之間幾乎呈線性關系，它的致癌幾率不容忽視[9，14]。

1.2 臨床特征

IPF-LC發(fā)生率高，容易漏診或誤診，治療難度大，預后極差[17]。相關文獻記載，PIF-LC好發(fā)于既往有吸煙史的老年男性，并且LC病理分型以鱗癌居多[9]。

漸進性呼吸困難和干咳是PIF-LC的常見癥狀，發(fā)熱、咯血、痰中帶血、杵狀指、消瘦等癥狀體征也可出現(xiàn)。隨著肺纖維化程度的不斷進展,發(fā)作性干咳和呼吸困難會逐漸加重，經(jīng)過長時間可逐漸發(fā)展為肺心病或呼吸衰竭[18]。國外文獻報道IPF-LC患者中有95%的比例出現(xiàn)杵狀指，但國內(nèi)研究人員臨床觀察結果顯示杵狀指較少見，認為與人種因素有關[15]。由于IPF-LC與單純性LC的癥狀相比，沒有特殊性，故臨床應注意與LC和肺栓塞等其他肺部相關疾病的鑒別診斷，對于已經(jīng)有明確診斷的IPF患者，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀特別是咯血、胸痛等癥狀的出現(xiàn)，或原有的咳嗽、咯痰、呼吸困難等癥狀加重，應高度警惕PIF-LC發(fā)生的可能性，必要時輔以實驗室及影像學檢查。

PIF-LC中LC病理分型為鱗癌和腺癌的患者常見腫瘤標志物的升高，其中CA153水平反應肺間質(zhì)的損害程度，可對中晚期肺纖維化及預后情況提供參考依據(jù)，CEA及CA125的指標與PIF患者罹患肺癌風險的增加成正相關，故腫瘤標志物可作為PIF-LC 患者檢測指標之一[16，19-21]。所以臨床中若PIL患者腫瘤標志物升高，可做胸部CT、支氣管鏡等輔助檢查以確診是否合并肺癌。

IPF-LC以兩肺下野背部周邊胸膜下出現(xiàn)線形索條狀或網(wǎng)狀陰影或三角形或楔形實變樣病灶影像主要影像學表現(xiàn)，病變分布可呈新月形，部分可累及全肺及肺周邊部位。腫瘤影像學表現(xiàn)為塊狀或結節(jié)樣影，伴有毛刺或分葉，多發(fā)生于肺纖維化程度較重的部位，以肺下葉多見。由于IPF 患者易出現(xiàn)肺感染，形成實變灶，中晚期易出現(xiàn)纖維化瘢痕，容易在影像學上掩蓋肺腫瘤；另一方面，肺腫瘤病灶周圍容易并發(fā)SPF和阻塞性炎癥，所以IPF-LC的影像學表現(xiàn)絕不是 IPF 和LC影像學的單純疊加，臨床容易誤診或漏診，不能將影像學結果作為診斷PIF-LC的唯一標準[22-23]。支氣管鏡檢查或 CT 引導下經(jīng)皮肺穿刺可進一步明確診斷。

未來我們可能進行液體活檢，用于檢測目前無法檢測到的癌前病變的分子分析；也可能通過支氣管內(nèi)超聲取樣，對70%的IPF患者存在的“反應性”縱隔淋巴結病進行進一步研究，為IPF-LC的診治和預防提供更多的信息[13]。

1.3 治療及預后

目前臨床上對于IPF-LC的治療方法有限，療效較差，預后不良。

1.3.1 藥物治療 目前，臨床上較多采用糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物、抗纖維化聯(lián)合方案治療，預后不良。有研究顯示吡非尼酮(pirfenidone，PFD)能夠明顯降低IPF患者發(fā)生肺癌的發(fā)病率，YUKIKO等[24]和IWATA等[25]人研究顯示IPF-LC患者在圍手術期使用PFD能夠降低術后 AE-IPF的發(fā)生幾率。也有研究人員證實，PFD聯(lián)合順鉑可有效治療NSCLC[26]，但是PFD可能導致AE-LC的發(fā)病時間提前等不良反應出現(xiàn)，使存活率降低[27-28]，所以對于兩者聯(lián)合使用治療IPF-LC的效果及不良反應有待進一步研究。一些化療藥物如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等會顯著加重肺纖維化的過程，目前臨床上也采用靜脈化療，就是把這種靶向藥物進行腫瘤靶分子治療，既能縮小腫瘤,也可以在某種程度上改善肺纖維化程度,療效尚可,提高患者機體免疫力，延長生命時長[18]。

1.3.2 手術治療 該病早期可采用手術方法切除腫瘤病灶，但是IPF-LC患者呼吸功能障礙較嚴重給手術帶來不可預估的風險，有研究報道，對IPF-LC患者實行肺葉切除術或全肺切除術的手術所產(chǎn)生的并發(fā)癥和死亡率明顯高于單純LC手術患者[29]。對于IPF-LC患者，圍手術期發(fā)生肺感染的幾率要高于單純肺癌手術患者[30]，并可能導致呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥(ALI/ARDS)，有研究發(fā)現(xiàn)，IPF-LC接受手術的患者中肺部感染的發(fā)病率為15%，高于單純肺癌術后感染幾率的五倍以上[31]。

1.3.3 酪氨酸激酶抑制劑 Nintedanib等酪氨酸激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)是IPF在機制和治療研究方面的新進展，有53項研究證實，Nintedanib聯(lián)合多西他賽作為二線治療藥，對于治療晚期分型為腺癌的NSCLC，療效顯著；Nintedanib聯(lián)合卡鉑加nab-紫杉醇與單獨卡鉑加nab-紫杉醇相對照，可明顯延長IPF的急性加重期出現(xiàn)時間?；诔Ｒ姷臋C制研究，酪氨酸激酶抑制劑作為一種抗增殖和抗血管生成因子，在抗纖維化和致癌性途徑中具有重要的作用[13，32]。

1.3.4 基因治療 有研究表明，在IPF病變中會出現(xiàn)FHIT基因的畸變和FHIT表達的降低，這些變化參與了IPF患者外周型肺癌的癌變過程。FHIT基因的改變被認為是外周型肺癌的早期致癌因素之一。假如預防IPF病變中FHIT基因的改變可以預防IPF患者發(fā)生肺癌，可能是延長IPF患者生存期的有效手段[8]。

1.3.5 去除衰老細胞 有觀點認為IPF是一種細胞衰老相關類疾病，實驗顯示使用達沙替尼加槲皮素(dasatinib with quercetin，DQ)選擇性去除衰老細胞，可減輕使用博萊霉素的小鼠的IPF相關功能障礙，IPF患者肺細胞衰老標志物的表達程度與疾病嚴重程度相關。衰老細胞抗凋亡通路(senescent cell anti-apoptotic pathways，SCAPs)的作用是保護衰老細胞不受自身促凋亡環(huán)境的影響，而Senolytic制劑通過SCAPs來選擇性誘導衰老細胞凋亡[33]，未來可能成為延緩肺纖維化發(fā)展進程的手段之一。

2 中醫(yī)研究進展

2.1 病因病機分析

IPF在傳統(tǒng)醫(yī)學中屬“肺萎” “肺痹”等范疇，是由于肺氣虧虛，外邪趁虛而入，壅塞肺竅所致，以臟腑虛損為主。正氣虛損,臟腑氣血陰陽失調(diào)是LC的主要病理基礎[34],病位在肺，與脾腎密不可分[35]。由于IPF病程較長，纏綿難愈，導致的正氣虛損加重，引起氣滯、血瘀、痰結、熱毒等相互糾結，本虛標實，日久積聚成有形之塊，形成肺癌。IPF-LC 疾病過程中所發(fā)生的血小板激活、凝血功能亢進、活性氧自由基增加、免疫炎性反應等病理反應，也可分別與中醫(yī)理論中的瘀、毒、痰等病理因素一一對應[36]。因此，IPF-LC的發(fā)生的主要病機為肺臟虛損，外邪或內(nèi)因?qū)е碌奶刀?、血瘀等有形之邪趁虛潛于肺臟。肺主氣，氣乃肺之充，氣病則肺病，肺病氣亦病。臨床中IPF-LC 患者出現(xiàn)的咳嗽、喘息、乏力等癥狀均屬肺氣不足之征象。病情深久，影響脾腎，脾臟虧虛，運化無力，加速痰毒、血瘀的凝滯；久病及腎，腎氣衰敗，腎不納氣，則加重乏力氣喘的癥狀，IPF-LC的發(fā)生與肺、脾、腎密切相關。

2.2 辨證論治研究進展

從臨床病例報道中總結，許多醫(yī)家認為IPF以虛證為主，包括氣虛、陽虛、陰虛、陰陽俱虛，在治療上，內(nèi)服中藥主張以補肺健脾益腎為主，活血化瘀通絡為輔的治療方法[37-41]，外治法包括艾灸、針刺、中藥貼敷、中藥離子導入、穴位埋線等方法改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量[42]。LC由于IPF病程深久，纏綿難愈，正氣浩劫，氣滯、血瘀、痰結、熱毒等實邪相互膠著，日久積聚成有形之塊，所以IPF-LC根本病因為肺氣虧虛，辨證屬本虛標實，肺氣虧虛為本，痰結、血瘀、氣滯、熱毒為標。肺氣虛則應補氣，氣旺則血行，推動血液灌輸肺絡及周身組織。脾為后天之本，五行關系屬肺之“母”，脾胃健運則肺氣得以補充滋養(yǎng)、氣血得以充盛，有利于病情的控制。

對于LC患者的治療，多數(shù)醫(yī)家強調(diào)扶正固本，錢靜華教授注重對脾胃功能的保護，以扶正祛邪為主，同時兼顧對痰、濕、瘀等病理因素的綜合治療，用藥以黨參、黃芪等補氣藥為主[43]。周維順認為扶正祛邪是肺癌總的治療原則，重在補氣陰，補肺脾[34]。張念志教授以扶正祛邪法治療肺癌，主以益氣養(yǎng)陰，祛邪抗癌[44]。由于IPF病因以“虛”為主，所以IPF-LC患者的臨床治療，同樣應重在補虛治本，佐以泄實以治標，即以補益肺氣，調(diào)理脾腎為主，輔以活血化瘀，祛邪抗癌以治標。中醫(yī)在治療IPF-LC中應重視中藥復方的聯(lián)合配伍應用，對其復雜的病因予以多層次，多靶點的治療，以期達到改善癥狀、延緩疾病進程的目的[45]。在中藥運用經(jīng)驗方面，近年來越來越多的醫(yī)家重視蟲類藥的應用，水蛭、蜈蚣等蟲類藥善于逐瘀通經(jīng)，走竄力度大，起效迅速，臨床中配以補益藥，攻補兼施，在IPF-LC 的治療中起到良好的效果[36]。

2.3 中藥藥理研究成果

有研究表明，Smad3信號途徑是纖維化的重要調(diào)控途徑，大多數(shù) TGF-β 靶基因通過 Smad3 的依賴性轉錄調(diào)控來控制，虎杖、兒茶、大黃、黃芩、丹參、以及方劑補陽還五丹中的化學物質(zhì)可以通過調(diào)節(jié) TGF-βSTAT1、TGF-β-Smads 等信號轉導通路抑制肺纖維化，另外，虎杖可有效調(diào)節(jié)肺纖維化大鼠肺組織和肺泡巨噬細胞中 STAT1 的表達和活化，從而抑制和延緩肺纖維化的發(fā)展進程[46-53]。紅景天中分離出的紅景天芬(Rosavin)具有抗癌、抗抑郁、抗纖維化等藥理作用，未來可能成為改善肺纖維化的有效藥物[54]。其他中藥如黃芪、川芎、冬蟲夏草、姜黃等也具有抗纖維化作用，能改善肺功能，提高患者KPS評分[55-58]；有學者通過臨床觀察，以川芎、丹參為主要成分的冠心寧用于治療IPF-LC，有提高免疫力，抗纖維化的作用，有效率高達67%[59]。通過動物實驗驗證，藥食同源類中藥如烏梅、昆布、大棗、玉竹、肉桂、苦杏仁、益智仁、蒲公英、蜂蜜等水煎液體具有顯著的抗腫瘤功效[60]，在辨證施食、藥食同源的理論指導下，充分發(fā)揮日常生活中食養(yǎng)和食治的雙重功效，為患者日常預防疾病的宣教提供新思路。

3 總結

目前，對于IPF-LC的發(fā)病機制，治療手段仍處于研究中，無有效的治療方法，預后較差。臨床中應將IPF-LC患者作為LC發(fā)病的高危人群加以宣教和隨訪，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀時應警惕LC的出現(xiàn)，及時進行相關檢查。另外，還應積極對 IPF-LC 的發(fā)病機制深入研究，探索新的治療藥物和治療手段，以提高患者生存質(zhì)量。近年來中醫(yī)藥對于提高患者機體免疫力、減緩癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期等方面逐漸顯示出一定的優(yōu)勢，但由于中醫(yī)對于IPF-LC用藥、辯證論治方面缺乏理論依據(jù)和實踐經(jīng)驗，尚未有明確的療效評價指標。因此，需要進一步證實中醫(yī)中藥在 IPF-LC 治療中的效果及安全性，制定統(tǒng)一的用藥標準，為中西醫(yī)結合治療IPF-LC提供新的研究方向。