西寧地區(qū)不同妊娠期女性甲狀腺功能參考范圍的建立及比較*

米 娜，俄洛吉，許海琦，崇顯瑾，張長存，馬中嶺，楊歷新△，何 婷

(青海省人民醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科，2.產(chǎn)科，西寧 810001)

妊娠后甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)增加，人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平上升[1]，與促甲狀腺激素(TSH)同源性的HCG通過結(jié)合甲狀腺受體而刺激甲狀腺，游離甲狀腺素(FT4)釋放增加而TSH分泌減少，甲狀腺功能與非妊娠期不同。美國臨床生化科學(xué)院(NACB)及國內(nèi)外眾多指南均建議本地區(qū)或本單位建立妊娠早、中、晚期特異性的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值。對2018年1-12月在本院產(chǎn)科建卡的妊娠女性甲狀腺功能進行分析，以建立西寧地區(qū)妊娠期女性甲狀腺功能參考范圍，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1-12月在本院產(chǎn)科建卡的妊娠女性，按照NACB的推薦條件選擇：(1)無甲狀腺疾病家族史、既往史及其他自身免疫性疾??；(2)無服用影響甲狀腺功能的藥物(雌激素除外)史；(3)無可見或可觸及的甲狀腺腫大；(4)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陰性；(5)無妊娠劇吐、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、子癇前期；(6)單胎妊娠；(7)抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)陰性者；(8)自然受孕者，人工干預(yù)后受孕者排除；(9)年齡20～35歲。排除尿碘水平不在150～249μg/L 59例，TPO、TgAb及TRAb陽性268例，無法確定胎齡12例，數(shù)據(jù)缺失16例，共905例有效數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1實驗室檢測

入選對象在產(chǎn)科建卡時，留取晨尿5 mL，以砷-鈰催化分光光度法測定尿碘[2]。尿碘水平在150～249μg/L的，空腹抽取靜脈血約5 mL，以第三代學(xué)發(fā)光法檢測游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、FT4、TSH、TPOAb、TgAb。

1.2.2分組

將觀察對象分為孕早期(≤12周，T1期)312例，年齡20～34歲，平均(27.2±3.0)歲；孕中期(13周～27周，T2期)301例，年齡20～34歲，平均(27.2±2.9)歲；孕晚期(28周至分娩，T3期)292例，年齡20～34歲，平均(27.2±2.8)歲。

1.2.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考我國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[3]：(1)妊娠期臨床甲狀腺功能減退(簡稱甲減)為TSH大于妊娠期特異參考值上限(P97.5)，且FT4小于妊娠期特異參考值下限(P2.5)；(2)妊娠期亞臨床甲減為血清TSH大于妊娠期參考值上限(P97.5)，血清FT4在特異參考值范圍(P2.5～P97.5)之內(nèi)；(3)低甲狀腺素血癥(低T4血癥)為血清FT4小于妊娠期特異參考值的第10(p10)百分位數(shù)，血清TSH正常(妊娠期特異參考值P2.5～P97.5)；(4)妊娠期甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)為血清TSH<0.1 mIU/L，F(xiàn)T4>妊娠期特異參考上限(P97.5)。試劑盒的參考范圍：FT3：3.80～6.00 pmol/L，F(xiàn)T4:7.86～14.41 pmol/L，TSH：0.55～5.60 mIU/L，以試劑盒提供的界值TPOAb>34 IU/L、TgAb>4 IU/L判斷陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 西寧地區(qū)妊娠女性 T1、T2、T3期血清TSH水平

西寧地區(qū)妊娠女性T1、T2、T3期血清TSH的中位數(shù)及95%CI分別為2.08(0.01～4.97)mIU/L、2.30(0.45～4.97)mIU/L、2.35(0.46～4.98)mIU/L，T3期TSH高于T1、T2期水平，中位數(shù)依次上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.192，P<0.01)。T1、T2期TSH與正常女性2.40(0.15～3.87)mIU/L比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=6.440，7.940，P<0.01)。妊娠女性與正常女性比較，F(xiàn)T3、FT4差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 西寧地區(qū)不同孕期妊娠女性與正常女性甲狀腺功能比較[M(P2.5～P97.5)，mIU/L]

2.2 此次數(shù)據(jù)建立的參考值范圍及美國甲狀腺協(xié)會(ATA)推薦的參考值范圍比較

分別以此次數(shù)據(jù)建立的參考值范圍及ATA推薦的參考值范圍(<4 mIU/L)對905例孕婦，以實驗室參考范圍對300例正常女性進行甲狀腺功能評價，甲狀腺功能異常檢出率分別為22.9%(207/905)、14.0%(127/905)、9.3%(28/300)，以此次數(shù)據(jù)建立的參考值范圍評價，甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)、亞臨床甲減、臨床甲減和低T4血癥檢出率分別為0.6%、10.8%、1.1%、10.4%。以ATA推薦的參考值范圍(<4 mIU/L)評價，甲亢、亞臨床甲減、臨床甲減和低T4血癥檢出率分別為0.9%、2.6%、0.2%、6.9%。甲減、低T4血癥與總檢出率與以此次數(shù)據(jù)建立的參考值范圍診斷的檢出率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同參考范圍妊娠女性甲狀腺功能異常檢出率比較[n(%)]

2.3 以實驗室參考范圍評價

以實驗室參考范圍對300例正常女性進行甲狀腺功能評價，甲狀腺功能異常檢出率為9.3%(28/300)，甲亢、亞臨床甲減、甲減和低T4血癥檢出率分別為0.2%、0.1%、0.1%、2.0%，檢出率與此次數(shù)據(jù)建立的參考值范圍及ATA推薦的參考值范圍(<4 mIU/L)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，見表3。

表3 不同參考范圍、不同人群發(fā)病率比較[n(%)]

2.4 以此次數(shù)據(jù)建立的參考值范圍評價

以此次數(shù)據(jù)建立的參考值范圍評價對905例不同孕期孕婦進行甲狀腺功能評價，以此次數(shù)據(jù)建立的參考值范圍對905例不同孕期孕婦進行甲狀腺功能評價，T1、T2、T3期甲亢、亞臨床甲減、臨床甲減和低甲狀腺素血癥檢出率分別為1.0%、0.3%、0.3%；9.6%、10.6%、12.3%；0.6%、1.3%、1.3%；11.9%、10.6%、8.6%。以ATA推薦的參考值范圍(<4 mIU/L)評價，甲亢、亞臨床甲減、臨床甲減和低甲狀腺素血癥檢出率分別為0.6%、0.4%、0.2%；1.0%、1.0%、1.4%；0、0.1%、0.1%；2.5%、3.2%、3.4%。甲亢、亞臨床甲減、甲減、低T4血癥與總檢出率與以此次數(shù)據(jù)建立的參考值范圍診斷的檢出率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4 不同參考范圍、不同妊娠期發(fā)病率比較[n(%)]

3 討 論

甲狀腺功能異常是妊娠期女性常見的內(nèi)科疾病之一，并可導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局。妊娠女性甲狀腺功能的改變從受孕開始一直持續(xù)到分娩結(jié)束[4]。孕期甲狀腺激素水平存在著代謝、免疫學(xué)等復(fù)雜多樣的變化[5]。

眾多研究提示，妊娠女性甲狀腺功能的輕度異常(亞臨床甲減、低T4血癥，甲狀腺過氧化物酶陽性等)不僅可以引起不良妊娠結(jié)局，還可以影響胎兒期的腦發(fā)育，導(dǎo)致后代神經(jīng)智力水平下降[6-7]；妊娠期未糾正的甲狀腺功能紊亂也會使不良妊娠結(jié)局升高2～3倍[8]，及時、準(zhǔn)確地診斷妊娠期甲狀腺疾病對于胎兒及孕婦十分重要。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著孕期延長，F(xiàn)T3、FT4逐漸降低，T3期最低，TSH逐漸上升，T3期最高，孕期TSH的結(jié)果與我國其他地區(qū)結(jié)果基本相同[9-13]。FT3、FT4、TSH水平與正常女性相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2010年REH等[14]分別以2.5 mIU/L(NACB推薦的血清TSH上限標(biāo)準(zhǔn))與4.5 mIU/L[美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)和美國內(nèi)分泌學(xué)會(TES)推薦的TSH上限標(biāo)準(zhǔn)]進行亞臨床甲減孕婦的篩選。發(fā)現(xiàn)二者在流產(chǎn)及分娩等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，建議為了更多地篩選出妊娠期亞臨床甲減女性，應(yīng)該將TSH上限定為2.5 mIU/L。

一項納入了國內(nèi)11項研究、5種不同的試劑制定的TSH參考范圍的薈萃分析在比較了與每個相應(yīng)的試劑盒提供的普通人群參考范圍發(fā)現(xiàn)，妊娠早期TSH上限下降約22%，下限下降約85%。而試劑盒提供的TSH參考范圍上限下降22%的數(shù)值和4.0 mIU/L相近，認(rèn)為4.0 mIU/L也可以作為中國女性妊娠早期TSH上限的切點值[15]。我國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》提出，如果得不到妊娠期和試劑盒特異的TSH參考范圍，可以采用4.0 mIU/L作為妊娠早期TSH上限的切點值[3]。同時提出，診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立方法特異和妊娠期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍。

以本研究建立的參考范圍判定不同孕期妊娠女性甲狀腺功能，未見有差異。而以ATA建議標(biāo)準(zhǔn)[4]判定妊娠女性甲狀腺功能，亞臨床甲減及甲減發(fā)病率分別為2.6%、0.2%，與本研究建立的參考范圍判定的發(fā)病率之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。如果以ATA標(biāo)準(zhǔn)判斷西寧地區(qū)孕期甲狀腺功能會增加亞臨床甲減及甲減的概率，增加妊娠女性的心理負(fù)擔(dān)及過度治療可能。

以實驗室參考范圍判斷正常女性甲狀腺功能，甲減、低T4發(fā)病率分別為0.1%、2.0%，與本研究建立的參考范圍判定的發(fā)病率之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示如果以實驗室參考范圍判斷西寧地區(qū)妊娠女性甲狀腺功能會增加部分妊娠人群誤診。

國內(nèi)的一項研究發(fā)現(xiàn)，妊娠6周之前TSH沒有明顯下降，在妊娠8～12周下降，故孕早期可以采用普通人群的TSH參考范圍判定妊娠女性甲狀腺功能[16]。此次觀察發(fā)現(xiàn)西寧地區(qū)正常女性與T1、T2期女性TSH分別為2.40(0.15～3.87)mIU/L、2.08(0.01～4.97)、2.30(0.45～4.97)mIU/L，二者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=6.440、7.940，P<0.01)。提示西寧地區(qū)正常女性甲狀腺參考范圍不適用于妊娠女性。

通過本研究建立西寧地區(qū)妊娠期甲狀腺功能正常參考范圍，判斷西寧地區(qū)妊娠期女性甲狀腺功能，可對妊娠期甲狀腺疾病進行早期診斷、早期干預(yù)，減少母嬰不良妊娠結(jié)局。下一步有必要結(jié)合碘營養(yǎng)狀況分析不同地區(qū)、不同民族甲狀腺功能之間的差異及原因。