雙側(cè)卵巢腫瘤生育力保存的1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

廖 婧,周紅林,卿 清,孫春意,劉 洋

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院：1.婦科；2.生殖醫(yī)學(xué)科 650101)

卵巢惡性腫瘤(OC)是常見的同時病死率也較高的卵巢腫瘤[1]，目前手術(shù)是其主要治療方式，術(shù)后需根據(jù)病理分期等決定輔助性化療，這無疑對患者生殖功能、內(nèi)分泌功能都造成了嚴(yán)重影響。隨著卵巢癌患者的年輕化、當(dāng)代女性生活方式的變化及二孩政策的推行，如何在治療疾病的同時，盡可能地滿足此類年輕患者日后生育的愿望，這已成為近年來婦科腫瘤領(lǐng)域?qū)＜液蛯W(xué)者關(guān)注的熱點問題。作者現(xiàn)報道1例由本院婦科收治的雙側(cè)卵巢黏液性腫瘤患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，以提醒同行對類似病例進(jìn)行思考。

1 資料與方法

1.1 一般情況

患者，女，25歲，因“腹痛、腹脹25 d，發(fā)現(xiàn)盆腔包塊4 d”于2008年11月5日由昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科收住院，患者自覺腹脹、腹痛、食欲缺乏，無低熱、盜汗等不適。既往身體健康，否認(rèn)吸煙飲酒史、激素替代治療史、糖尿病病史、高血壓病史，否認(rèn)手術(shù)史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史；否認(rèn)卵巢癌、乳腺癌、輸卵管癌、宮頸癌、消化道惡性腫瘤或結(jié)核家族史。月經(jīng)經(jīng)期、周期及經(jīng)量均無異常，不伴痛經(jīng)。腹部查體：腹部膨隆，移動性濁音陽性，因患者腹部明顯膨隆，腹部觸診不滿意?；颊呶椿?，且否認(rèn)性生活史，行肛門檢查：右側(cè)附件區(qū)可觸及一大小約16 cm×16 cm囊實性包塊，活動欠佳，無壓痛，左側(cè)附件區(qū)及子宮未觸及明顯異常。

1.2 輔助檢查

患者辦理入院后即行必要輔助檢查，腫瘤標(biāo)志物顯示：糖類抗原199(CA199)23.3 U/mL(正常值小于39.0 U/mL),糖類抗原125(CA125)926.5 U/mL(正常值小于35.0 U/mL)。本院腹部B超結(jié)果顯示：(1)腹腔囊實性包塊性質(zhì)待查(多考慮卵巢腫瘤，大小約14.0 cm×12.9 cm×9.2 cm)；(2)腹腔中-大量積液。直腸B超復(fù)查顯示:(1)盆腔內(nèi)囊實混合性包塊性質(zhì)待查(腫瘤考慮來源于卵巢，大小約15.2 cm×16.0 cm×10.8 cm，實性部分血流豐富，包塊與周圍組織邊界欠清)。(2)盆腹腔內(nèi)可探及大量積液(子宮直腸凹可探及2.9 cm積液，子宮膀胱凹探及3.7 cm積液，腹腔積液最深處達(dá)3.8 cm)。腹部及直腸B超見圖1。余血常規(guī)、生化全套、結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗、肝膽胰脾雙腎彩超均未發(fā)現(xiàn)特殊異常。

RO-CY:右側(cè)卵巢囊腫;UT:子宮。

1.3 手術(shù)經(jīng)過

結(jié)合患者癥狀、體征和影像學(xué)資料，初步診斷：盆腔包塊性質(zhì)待查，于2008年11月10日于全身麻醉下行“剖腹探查術(shù)”，術(shù)中見約1 000 mL草綠色腹腔積液，抽取300 mL離心后送檢查惡性腫瘤細(xì)胞，右卵巢大小約20 cm×20 cm×18 cm,包膜完整，右輸卵管、子宮、左側(cè)附件肉眼觀正常，剖析右卵巢包塊內(nèi)為爛肉樣組織，術(shù)中冰凍病檢顯示(右卵巢)黏液性囊腺瘤，與患者家屬充分溝通后，僅行“右側(cè)附件切除術(shù)”。

1.4 術(shù)后化療

患者術(shù)后病檢結(jié)果為：右側(cè)卵巢黏液性囊腺癌，見圖2，腹腔積液未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤細(xì)胞，按卵巢癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)(FIGO)分為Ⅰa期。排除化療絕對禁忌后于2008年11月16日行第1次化療?；煼桨笧門P方案，即順鉑120 mg腹腔灌注聯(lián)合多西紫杉醇100 mg靜脈滴注，每21天為1個療程，共化療8個療程。

1.5 再次手術(shù)

患者術(shù)后定期復(fù)查腫瘤標(biāo)志物(圖3)，于術(shù)后4年即2012年10月22日因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)卵巢囊腫2個月”再次收住本院婦科，婦科B超顯示：左側(cè)卵巢囊性包塊性質(zhì)待查(7.0 cm×4.8 cm囊性包塊，包膜完整，透聲差，其內(nèi)可見散在稍強(qiáng)回聲光點)，見圖4。術(shù)前診斷：左側(cè)卵巢囊性包塊性質(zhì)待查，于2012年10月25日在全身麻醉下行“左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)”，術(shù)中冰凍、術(shù)后石蠟病檢結(jié)果均提示為(左側(cè)卵巢)黏液性囊腺瘤，見圖5。術(shù)后恢復(fù)可，予適時出院。

圖3 病程中CA125、CA199的變化

LO-CY：左側(cè)卵巢囊腫。

圖5 第2次術(shù)后病理檢查結(jié)果(免疫組織化學(xué)染色，×100)

2 結(jié) 果

患者術(shù)后定期隨訪腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查，均未見明顯異常，現(xiàn)已獲得滿意的妊娠結(jié)局(2/3),其并未借助任何輔助生殖技術(shù)分別于2015、2018年于本院產(chǎn)科順產(chǎn)兩活嬰。

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計OC的好發(fā)年齡為40～60歲[2]，但近年來已有7%～8%的35歲以下女性發(fā)生OC，且隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和女性思想的轉(zhuǎn)變，越來越多的女性逐漸將首次懷孕年齡推遲至30歲以上[3]。腫瘤發(fā)病低齡化與首次妊娠高齡化之間的矛盾日益突出，使得女性生育力保存成為當(dāng)代社會婦產(chǎn)科醫(yī)生日益重視與亟須解決的重點與難點。眾所周知的是女性生育力除了社會壓力、遺傳、環(huán)境等客觀影響因素外，還有更至關(guān)重要的卵巢影響因素。后者主要包括盆腔手術(shù)史、盆腔感染史、放化療史等[4]?；仡櫛纠颊撸?008年和2012年先后發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢黏液性腫瘤(分別為右側(cè)黏液性囊腺癌和左側(cè)黏液性囊腺瘤)，分次于全麻下行“右側(cè)附件切除術(shù)”和“左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)”，多次的盆腔手術(shù)史加之術(shù)后的8個化療周期，均對患者的生育能力、生殖內(nèi)分泌功能等造成了嚴(yán)重打擊，但值得關(guān)注的是患者最終未借助任何輔助生殖技術(shù)即獲得了滿意的妊娠結(jié)局。

查閱國內(nèi)外相關(guān)資料得知，保留生育功能治療(FST)現(xiàn)已成為婦科惡性腫瘤的研究熱點。FST不僅要徹底切除腫瘤組織,還要保留患者生育能力,更需考慮術(shù)后輔助放化療等對生育功能的影響,此類年輕腫瘤患者行FST一直都面臨爭議與挑戰(zhàn)[5]。FST指南于2006年由美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)首次發(fā)布，目前尚無統(tǒng)一意見[6]。但結(jié)合2014年中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會發(fā)布的相關(guān)指南來看,此類患者若行FST需具備以下條件：(1)有生育要求且年齡小于35歲；(2)Ⅰa期；(3)高分化；(4)對側(cè)卵巢外觀無異常,活檢病理為陰性；(5)腹腔細(xì)胞學(xué)檢查陰性；(6)“高危區(qū)域”探查及多點活檢均陰性，其中高危區(qū)域應(yīng)包括子宮直腸陷凹、結(jié)腸側(cè)溝、腸系膜、大網(wǎng)膜和腹膜后淋巴結(jié)；(7)有隨診條件[7]。本例患者因術(shù)前無法明確診斷，當(dāng)時予行剖腹探查術(shù)，術(shù)中冰凍病檢結(jié)果顯示卵巢黏液性癌，盡管當(dāng)時保留年輕惡性腫瘤患者生育力的理念并未完全塑造成型，F(xiàn)ST的方案并未全面普及和推廣。但本醫(yī)療小組考慮患者年輕(小于35歲)尚有生育要求，術(shù)中觀對側(cè)卵巢外觀正常且腹腔積液細(xì)胞學(xué)陰性，與家屬充分溝通FST處置可能帶來的復(fù)發(fā)風(fēng)險及該處置對生育能力的影響之后，在其知情同意下行FST，即僅切除患側(cè)附件。此舉極大地保留了患者的生育能力，為日后患者自然妊娠創(chuàng)造了條件，符合近年來國內(nèi)外關(guān)于卵巢癌保留生育力的診療指南規(guī)范，具有一定的前瞻性。但本醫(yī)療小組當(dāng)時未行對側(cè)卵巢活檢，未對高危區(qū)域多點活檢，此為本醫(yī)療小組診療過程中存在的不足?？傊?，結(jié)合目前最新指南和共識，在充分評估風(fēng)險的前提下，可對年輕、希望保留生育功能的早期患者在全面分期手術(shù)的基礎(chǔ)上行患側(cè)附件切除(適用于Ⅰa期患者)或雙側(cè)附件切除(適用于Ⅰb期患者)[8]。需要注意的是術(shù)前及術(shù)中充分的知情同意極其重要，其可避免一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險及不必要的醫(yī)療糾紛。此外，術(shù)者熟練的手術(shù)技巧[9]和術(shù)后恰當(dāng)?shù)纳笇?dǎo)也會使患者更大程度地受益。

本例患者術(shù)后根據(jù)病理分期(按FIGO分期定為Ⅰa期)，當(dāng)時醫(yī)療小組可能從降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長生存率的角度出發(fā)，予患者鉑類聯(lián)合紫杉醇8個療程的化療方案。但現(xiàn)查閱資料得知，2017年第4版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)卵巢癌臨床實踐指南[10]中指出，Ⅰa期黏液性卵巢癌患者建議術(shù)后觀察不行化療。若遵照此指南本例患者12年前術(shù)后或可避免化療，本醫(yī)療小組在卵巢癌診療指南不完善的前提下或許存在醫(yī)療過度的可能。作為婦科腫瘤醫(yī)生，在保證患者預(yù)后良好的同時，也必須警惕化療藥物的細(xì)胞毒性作用對卵巢的損害是不可逆的[11]。有數(shù)據(jù)顯示約64%的化療患者可出現(xiàn)卵巢早衰的癥狀，化療無疑對患者的生殖和內(nèi)分泌能力都造成了嚴(yán)重打擊。當(dāng)化療不能避免時如何最大限度地保護(hù)患者卵巢功能，現(xiàn)國內(nèi)外大量研究證實，大劑量皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)可實現(xiàn)對卵巢的保護(hù)作用[12-13]。此外，還能提高患者自然妊娠的概率(58%vs.35%)[14]。本例患者在化療前并無使用GnRH-α，一方面是由于當(dāng)時鮮有GnRH-α可保護(hù)卵巢功能方面的研究與報道，另一方面可能系GnRH-α費(fèi)用較高，醫(yī)患接受率及使用率低。相信隨著大樣本、多研究中心對GnRH-α保護(hù)卵巢功能的有效性和安全性研究，GnRH-α有望成為卵巢保護(hù)劑而廣泛應(yīng)用于臨床中。

近年來，為了保留和提高此類年輕腫瘤患者的生育能力，一些新興的方式方法已逐漸應(yīng)用到臨床中，如卵巢組織冰凍與移植、胚胎冰凍、未受精的卵母細(xì)胞冰凍等[15]。如本例患者，年輕未婚，在取得知情同意、術(shù)中觀察對側(cè)卵巢外觀無明顯異常的前提下，可選擇冰凍對側(cè)正常卵巢組織來提高日后妊娠率。此舉雖存在腫瘤復(fù)發(fā)、移植后的卵巢血供情況等一系列問題和疑慮，但目前全球應(yīng)用此技術(shù)已活產(chǎn)超過130例[16]，其有望成為年輕、未婚腫瘤患者提高生育力的選擇之一。化療前冰凍卵母細(xì)胞也可一定程度上規(guī)避化療藥物對卵巢的二次傷害，但促排卵會延誤治療、增加復(fù)發(fā)可能等風(fēng)險需詳細(xì)告知患者及家屬，權(quán)衡利弊之后再行選擇。反之若患者已婚且有生育意愿，目前已趨于成熟的胚胎冰凍與移植技術(shù)可作為此類患者的首選方案。本例患者于10余年前僅進(jìn)行了手術(shù)加化療的治療方案，未采用以上任何新興方式來保留患者的生育能力，這是本醫(yī)療小組治療方案中的局限與不足，但值得肯定的是本醫(yī)療小組在治療疾病的同時，也極其重視患者的心理變化，能及時發(fā)現(xiàn)并疏導(dǎo)患者的焦慮情緒，并適時鼓勵和督促患者嘗試自然妊娠。該患者現(xiàn)能獲得滿意的生活質(zhì)量及生育結(jié)局無疑與團(tuán)隊持之以恒的人文關(guān)懷相關(guān)。

隨著社會不斷發(fā)展進(jìn)步，人們的需求將更加多樣化和精細(xì)化，對于疾病的診療也需要更加個體化，不得不重視治療生理疾病的同時可能給患者帶來的心理負(fù)擔(dān)，所以需要不斷探索更人性化的治療模式。通過回顧10余年前1例年輕雙側(cè)卵巢腫瘤患者的診療經(jīng)過，結(jié)合國內(nèi)外最新文獻(xiàn)和相關(guān)診療指南，本醫(yī)療小組總結(jié)了在診療方面存在的不足與偏差。相信隨著臨床婦科腫瘤醫(yī)生關(guān)于年輕腫瘤患者保留生育力認(rèn)知的提高、相關(guān)婦科腫瘤保留生育力指南的制訂與完善，對此類年輕有妊娠愿望的腫瘤患者的診療將會更加規(guī)范，可使此類患者獲得更好的生存與妊娠結(jié)局。