皮膚HPA軸與針刺效應(yīng)啟動

李檸岑,王美娟,單凱,張闊,徐媛,郭義,陳波

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617;2.天津大學(xué),天津 300350)

經(jīng)絡(luò)“內(nèi)屬于府藏,外絡(luò)于支節(jié)”(《靈樞·九針十二原》),針刺作為一種體表物理刺激療法,其作用特點(diǎn)有別于西藥“點(diǎn)-點(diǎn)”或“點(diǎn)-系統(tǒng)”的靶向作用模式,針刺作用于穴位,可引起穴位局部神經(jīng)興奮、細(xì)胞功能激活、化學(xué)物質(zhì)釋放,這些因素相互作用、影響,啟動針刺穴位局部小網(wǎng)絡(luò),針刺信息在穴位局部感知、轉(zhuǎn)化、信號級聯(lián)放大,進(jìn)一步影響機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),從多水平、多途徑、多靶點(diǎn)對異常的疾病網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行調(diào)節(jié),針刺從穴位局部、機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)(neuro-endocrine-immune,NEI)、疾病靶器官等不同部位進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),通過三網(wǎng)聯(lián)動,糾正偏態(tài),恢復(fù)生理平衡,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,達(dá)到陰平陽秘,治療疾病的目的[1]。腧穴是臟腑與體表信息交互的重要門戶,是針刺效應(yīng)的源頭環(huán)節(jié),是針刺信息轉(zhuǎn)化、放大、傳遞的關(guān)鍵觸發(fā)點(diǎn)。

針刺穴位啟動機(jī)制復(fù)雜,目前已從神經(jīng)、免疫等途徑展開研究。研究發(fā)現(xiàn)針刺可引起穴位局部神經(jīng)興奮、化學(xué)物質(zhì)釋放、細(xì)胞功能的激活[2-3]。前期,筆者提出了“針刺穴位啟動子”的概念[4],認(rèn)為針刺可引起穴位局部微環(huán)境發(fā)生特異性的應(yīng)答變化,涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多個(gè)系統(tǒng),共同構(gòu)成針刺效應(yīng)的啟動網(wǎng)絡(luò)[5],但機(jī)制并未被完全闡明。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)皮膚可能具有類似下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal,HPA)系統(tǒng)的功能,是神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的重要組成部分,綜合分析國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展,在整體把握針刺穴位效應(yīng)復(fù)雜始動機(jī)制的基礎(chǔ)上,筆者提出“皮膚HPA軸”可能是針刺效應(yīng)啟動的重要途徑之一。

1 針刺可調(diào)控中樞HPA軸相關(guān)激素的合成與釋放

現(xiàn)代研究認(rèn)為生物體作為一個(gè)開放的復(fù)雜巨系統(tǒng),是由無數(shù)個(gè)大小網(wǎng)絡(luò)相互聯(lián)系、整合而形成,并不是簡單系統(tǒng)的疊加[6]。機(jī)體內(nèi)存在著自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng),即神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò),3個(gè)系統(tǒng)彼此間均存在緊密聯(lián)系。內(nèi)分泌系統(tǒng)是人體內(nèi)除神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)之外的另一個(gè)重要的控制系統(tǒng),與神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)緊密聯(lián)系、相互合作、彼此影響,一起調(diào)節(jié)機(jī)體生長發(fā)育和新陳代謝,維持著機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[7]。內(nèi)分泌系統(tǒng)通過激素實(shí)現(xiàn)對機(jī)體的調(diào)節(jié),上層激素的釋放可引起下層激素的釋放,逐級調(diào)節(jié),級聯(lián)式放大,同時(shí)內(nèi)部存在著復(fù)雜的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,以保證其對機(jī)體的調(diào)節(jié)處于可控狀態(tài)。

HPA系統(tǒng)是對全身各系統(tǒng)影響最廣泛并且直接影響神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一[8],由下丘腦、腦垂體以及腎上腺等組成。下丘腦既是內(nèi)分泌腺體又是神經(jīng)系統(tǒng)重要組成部分,其神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可分泌多種釋放激素和抑制激素作用于腺垂體,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)活動。下丘腦室旁核神經(jīng)元合成和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)和精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP),腦垂體是人體最重要的內(nèi)分泌腺,通過控制多種與生長、發(fā)育和代謝等密切相關(guān)激素的分泌來維持機(jī)體健康;腎上腺是人體相當(dāng)重要的內(nèi)分泌器官,下丘腦釋放的兩種激素作用于垂體前葉和腎上腺皮質(zhì),促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的釋放并分泌皮質(zhì)醇,與多種糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合(glucocorticoid receptor,GR),進(jìn)一步作用于下丘腦和垂體,抑制 CRH和黑素皮質(zhì)激素原肽(proopi-omelanocortin,POMC)形成反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC),是HPA軸的最終產(chǎn)物,幾乎可直接作用于全身靶器官組織并參與應(yīng)激反應(yīng)、炎癥、免疫、代謝等多種過程[9]。

皮膚作為最大的內(nèi)分泌免疫器官,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)具有相同的神經(jīng)外胚層來源,表皮和真皮的角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞等分泌表達(dá)與HPA軸相同的成分,調(diào)控表皮生成、黑素生成等過程,稱為“皮膚HPA軸”?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)針刺可以通過調(diào)控中樞HPA軸相關(guān)激素,如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素等的表達(dá)來發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用[10]。

2 針刺可促進(jìn)穴位局部HPA軸相關(guān)激素的釋放

皮膚各個(gè)組成部分可以分泌與HPA軸相似的激素,形成局部微環(huán)境。皮膚與中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有相同的神經(jīng)外胚層來源,皮膚神經(jīng)分布復(fù)雜,皮膚、毛囊、分泌腺等部位,可表達(dá)多種激素及其受體,說明皮膚與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)存在密切聯(lián)系,是人體最大的“神經(jīng)內(nèi)分泌器官”[10],具有和中樞相似的下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)。皮膚的神經(jīng)內(nèi)分泌功能主要由角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞通過自分泌或旁分泌方式完成,這些細(xì)胞間相互作用,形成完整有序的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)[11]。研究發(fā)現(xiàn)用CRH刺激培養(yǎng)的生長期毛囊時(shí)可以產(chǎn)生類似中樞 HPA軸系統(tǒng)的系列反應(yīng)[12],CRH作為皮膚HPA軸最上游因素,一方面誘導(dǎo)HPA應(yīng)激反應(yīng),另一方面也可以與皮膚內(nèi) CRHR受體結(jié)合,啟動多種信號通路發(fā)揮功能[13]。

皮膚居于人體最外層,又與經(jīng)絡(luò)氣血相通,既是人體最大的感受器,也是機(jī)體的衛(wèi)外屏障,是反映身體內(nèi)在病癥的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。朱兵[14]認(rèn)為針刺穴位誘發(fā)皮膚局部細(xì)胞分泌糖皮質(zhì)激素等多種內(nèi)分泌物質(zhì),是穴位廣譜性特征的生物學(xué)基礎(chǔ),也可能是針灸療法適應(yīng)病癥廣泛的物質(zhì)基礎(chǔ)。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)針刺佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠足三里可以促進(jìn)與HPA軸相關(guān)激素如GC和CRH的釋放,并對其血清外泌體進(jìn)行蛋白組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)針刺釋放了促進(jìn)CRH等分泌的上游物質(zhì)皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白。

3 針刺激活穴位局部HPA軸的重要功能細(xì)胞

細(xì)胞功能與針刺效應(yīng)的關(guān)系是目前針灸作用原理研究的重要內(nèi)容之一,針刺作為一種刺激,會引起穴位局部微環(huán)境中細(xì)胞功能的激活,進(jìn)而釋放相關(guān)化學(xué)物質(zhì),使針刺效應(yīng)在穴位局部級聯(lián)放大,產(chǎn)生“小刺激、大反應(yīng)”[15]。肥大細(xì)胞是目前研究細(xì)胞功能與經(jīng)絡(luò)反應(yīng)、針刺效應(yīng)最為深入的功能細(xì)胞。楊威生[16]認(rèn)為肥大細(xì)胞是針刺信息循經(jīng)絡(luò)擴(kuò)散至遠(yuǎn)距離的“放大器”,Luo MF等[17]通過組織切片和復(fù)合染色技術(shù)在穴區(qū)組織明確觀察到肥大細(xì)胞＋血管＋神經(jīng)條帶狀復(fù)合網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),為肥大細(xì)胞在針刺效應(yīng)中發(fā)揮復(fù)雜生物活性提供解剖學(xué)基礎(chǔ)。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),大腦與皮膚之間關(guān)系密切,大腦皮膚之間的關(guān)系被稱為腦-皮連接,這種連接主要通過下丘腦-垂體-腎上腺軸來實(shí)現(xiàn)。接受皮膚刺激信號后下丘腦釋放CRH,與垂體CRH的受體CRHR1結(jié)合,進(jìn)一步促進(jìn)POMC合成與分泌,加工為ACTH、內(nèi)啡肽等。HPA軸通過體液及神經(jīng)調(diào)節(jié)方式調(diào)控皮膚應(yīng)激反應(yīng)[18]。在這一復(fù)雜的過程中,每種激素都有自己的調(diào)節(jié)作用,而肥大細(xì)胞在其中發(fā)揮重要作用,它不僅是多種激素的靶向細(xì)胞,也是多種物質(zhì)釋放的主要來源,參與多種皮膚炎性疾病的發(fā)生發(fā)展,如牛皮癬、銀屑病、脂溢性皮炎等[19]。肥大細(xì)胞主要分布在神經(jīng)、血管周圍或與外界相接觸的皮膚等處,尤其是毛囊處[20],具有多生物活性,多種不同方式刺激可促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子及合成CRH等激素類物質(zhì)[21]?；诜蚀蠹?xì)胞特殊的生理功能及在信息傳導(dǎo)中的重要作用,Arck PC等[22]提出肥大細(xì)胞是皮膚生物信息傳遞的“中央交換機(jī)”,是皮-腦HPA軸信息交互的關(guān)鍵功能細(xì)胞。

肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等功能細(xì)胞激活是穴位針刺信息轉(zhuǎn)化、放大、傳導(dǎo)的激發(fā)器。張迪等[21,23]發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞集中于穴位處,且含量顯著高于非穴區(qū),功能較為活躍,多種刺激可促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組織胺(histamine,HA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、P物質(zhì)(substance P,SP)等神經(jīng)遞質(zhì),并使Ca2﹢內(nèi)流,這些物質(zhì)可作用于周圍細(xì)胞和組織,將微小的針刺信號通過神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)級聯(lián)放大最終作用于靶器官發(fā)揮針效[24]。鑒于肥大細(xì)胞在針刺穴位效應(yīng)啟動過程中的樞紐性作用,筆者提出了以肥大細(xì)胞為中心功能細(xì)胞的針刺效應(yīng)啟動網(wǎng)絡(luò)概念[25],認(rèn)為肥大細(xì)胞在針刺穴位局部神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)啟動過程中發(fā)揮了重要作用。

成纖維細(xì)胞是結(jié)締組織中數(shù)量最多的細(xì)胞,形態(tài)多樣,可合成與分泌多種蛋白質(zhì),在組織創(chuàng)傷修復(fù)等過程中發(fā)揮重要作用,研究發(fā)現(xiàn)針刺對成纖維細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用,可以對局部組織成纖維細(xì)胞的形態(tài)產(chǎn)生影響[26],能夠促進(jìn)受損傷組織成纖維細(xì)胞的增殖,加快組織的修復(fù),防止組織纖維化和增生[27],還可以調(diào)控與成纖維細(xì)胞密切相關(guān)的一些細(xì)胞因子,如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,b-FGF)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等[28-29]。Yu X等[30]研究發(fā)現(xiàn)針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)的產(chǎn)生還與膠原纖維功能密切相關(guān),皮膚成纖維細(xì)胞能合成分泌CRH、黑素皮質(zhì)激素原mRNA、GC等HPA軸相關(guān)激素或調(diào)控基因,提示成纖維細(xì)胞也可能是針刺穴位激活皮膚HPA軸的功能細(xì)胞之一。

基于國內(nèi)外最新研究進(jìn)展結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室長期研究成果,在整體把握針刺作用原理及啟動復(fù)雜機(jī)制的基礎(chǔ)上,筆者提出穴位局部皮膚 HPA軸可能是介導(dǎo)針刺效應(yīng)啟動的重要途徑之一。

針刺通過興奮穴位局部末梢神經(jīng)感受器,激活穴位局部肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞功能,釋放CRH、ATCH、GC等激素。在CRH刺激下,ACTH、α-黑素細(xì)胞刺激激素(α-MSH)、β-內(nèi)啡肽合成分泌并與相應(yīng)的受體(MC2R、MCR、β-內(nèi)啡肽受體)結(jié)合,促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的釋放,啟動皮膚 HPA軸神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能,與穴位局部神經(jīng)、免疫細(xì)胞等構(gòu)成穴位局部神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫啟動小網(wǎng)絡(luò),針刺信息在穴位局部被感知、轉(zhuǎn)化、放大,通過皮-腦軸,將針刺信息傳遞至中樞系統(tǒng),通過機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡,進(jìn)而產(chǎn)生針刺效應(yīng)(見圖1)。

圖1 皮膚HPA軸介導(dǎo)針刺穴位神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的啟動

4 小結(jié)

穴位局部作為針刺刺激信息的初始應(yīng)答部位,對針效的發(fā)揮起著至關(guān)重要的作用。在整體把握針刺穴位效應(yīng)復(fù)雜始動機(jī)制的基礎(chǔ)上,筆者提出皮膚 HPA軸可能是針刺效應(yīng)啟動的重要途徑之一,從皮膚 HPA軸入手研究針刺神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)啟動機(jī)制,將有助于系統(tǒng)、全面揭示針刺神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)啟動過程中的內(nèi)涵,彌補(bǔ)目前內(nèi)分泌途徑研究存在的不足,在針刺作用原理研究方面取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展,為針刺基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。