不同鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞治療肺腺癌臨床效果及對血清腫瘤標(biāo)志物、毒副反應(yīng)影響

張永輝，蘭 峰，程四齊

肺癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率位居全世界惡性腫瘤之首。肺腺癌約占肺癌患者40%，因早期臨床癥狀不典型，多數(shù)患者確診時已處于晚期[1]。臨床上針對晚期肺腺癌患者多以化療為主，譬如以鉑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合培美曲塞，這是目前治療該病公認(rèn)的一線方案，并且因其血液毒性較低在臨床上得到廣泛應(yīng)用[2]。然而，鉑類藥物種類較多，如卡鉑、奈達(dá)鉑和順鉑等，現(xiàn)臨床尚未明確哪種鉑類藥物化療效果顯著及安全性較高。為此，本研究選取肺腺癌68例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在對比卡鉑、奈達(dá)鉑和順鉑分別聯(lián)合培美曲塞治療肺腺癌的臨床效果及對血清腫瘤標(biāo)志物、毒副反應(yīng)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月—2018年10月亳州市人民醫(yī)院收治的符合診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的肺腺癌68例的臨床資料。68例中男38例，女30例；年齡45～72歲。根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組(23例)和對照1組(22例)、對照2組(23例)3組。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②初次接受奈達(dá)鉑、卡鉑、順鉑及培美曲塞等藥物治療；③有可測量病灶，病灶直徑≥0.5 cm；④TNM分期為Ⅳ期；⑤預(yù)計(jì)生存期>6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他部位原發(fā)性腫瘤者；②存在嚴(yán)重骨髓抑制者；③存在肝腎功能障礙者。

1.3治療方法 3組接受化療前1周開始肌內(nèi)注射維生素B12(江蘇恒灃藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32020230)每次1 mg，每9周注射1次；培美曲塞首次給藥前指導(dǎo)患者口服葉酸(天津飛鷹玉川藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20067437)，劑量為每日0.4 mg，最后1次服用在應(yīng)用培美曲塞后21 d；另外，在培美曲塞給藥前1 d、當(dāng)天及給藥后1 d，口服地塞米松(江蘇恒灃藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32020227)每日8 mg，且在化療前后行保肝、預(yù)防胃腸道反應(yīng)、水化及堿化尿液等常規(guī)處理。

觀察組予奈達(dá)鉑聯(lián)合培美曲塞治療。培美曲塞(四川匯宇制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20173301)劑量為500 mg/m2，第1天；奈達(dá)鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20143132)劑量為75 mg/m2，第1天。21 d為1個周期，共治療4個周期。對照1組予卡鉑聯(lián)合培美曲塞治療。培美曲塞(四川匯宇制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20173301)劑量500 mg/m2，第1天；卡鉑(上海創(chuàng)諾制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20203353)劑量為血藥濃度-時間曲線下面積=5，第1天。21 d為1個周期，共治療4個周期。對照2組予順鉑聯(lián)合培美曲塞治療。培美曲塞(四川匯宇制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20173301)劑量為500 mg/m2，第1天；順鉑(廣東嶺南制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20183341)劑量為75 mg/m2，第1天。21 d為1個周期，共治療4個周期。

3組均采用電話和門診復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪，隨訪時間截至2020年10月，即24個月。3組治療4個周期后評估效果達(dá)部分緩解予原方案繼續(xù)治療2個周期，后予以隨訪。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床效果：觀察比較3組治療4個周期后臨床效果。依據(jù)實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)[4]對3組臨床效果進(jìn)行評價：病灶全部消失為完全緩解；基線病灶長徑總和縮小≥30%為部分緩解；基線病灶長徑總和縮小<30%或增大<20%為穩(wěn)定；基線病灶長徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4.2腫瘤標(biāo)志物：檢測比較3組治療前和治療2、4個周期后血清細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1(CYFRA21-1)、癌抗原125(CA125)和癌胚抗原(CEA)。采集3組空腹靜脈血8 ml，以3000 r/min離心15 min,取上層血清檢測。CYFRA21-1采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測，試劑盒由上海生物科技有限公司提供；CA125和CEA采用化學(xué)免疫分析法檢測，試劑盒由美國雅培公司提供，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.3毒副反應(yīng)：觀察比較3組治療期間Ⅰ～Ⅳ級毒副反應(yīng)[5]情況。

1.4.4預(yù)后：計(jì)算比較3組隨訪2年生存時間和生存率。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療4個周期后，觀察組有效率高于對照1和2組，但3組有效率總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 采用不同方法治療的胃腺癌3組治療4個周期后臨床效果比較[例(%)]

2.2腫瘤標(biāo)志物比較 治療前和治療2、4個周期后，3組組內(nèi)血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平不同時間點(diǎn)總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療2和4個周期后，3組血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，3組組間血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2和4個周期后，觀察組血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平低于對照1組與對照2組，但3組間總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3、表4和表5。

表3 采用不同方法治療的胃腺癌3組不同時間點(diǎn)血清CYFRA21-1水平比較

表4 采用不同方法治療的胃腺癌3組不同時間點(diǎn)血清CA125比較

表5 采用不同方法治療的胃腺癌3組不同時間點(diǎn)血清CEA比較

2.3毒副反應(yīng)比較 治療期間，在Ⅰ或Ⅱ級不良反應(yīng)中觀察組血白細(xì)胞減少發(fā)生率高于對照1和2組；血小板減少，惡心、嘔吐、腹瀉，脫發(fā)，肝功能損傷和腎功能損傷發(fā)生率低于對照1和2組，但3組上述毒副反應(yīng)發(fā)生率總體比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 采用不同方法治療的胃腺癌3組治療期間毒副反應(yīng)比較[例(%)]

2.4生存時間和生存率比較 隨訪2年，3組生存時間和生存率總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7和圖1。

圖1 采用不同方法治療的胃腺癌3組隨訪2年Kaplan-meier生存曲線

表7 采用不同方法治療的胃腺癌3組隨訪2年生存時間和生存情況比較

3 討論

近年，肺癌發(fā)病率和病死率呈逐年增長趨勢。肺腺癌是肺癌的主要類型之一，臨床上針對該病早期常予手術(shù)為主的綜合治療，中晚期多予化療[6]。既往臨床上順鉑聯(lián)合吉西他濱為治療肺腺癌的一線方案[7-9]，但經(jīng)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，該方案具有較強(qiáng)的骨髓毒性，可在一定程度上影響患者預(yù)后。

本研究觀察不同鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞治療肺腺癌臨床效果及對血清腫瘤標(biāo)志物、毒副反應(yīng)影響，結(jié)果顯示，治療4個周期后，觀察組有效率高于對照1和2組，但3組有效率總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療前和治療2、4個周期后，3組組內(nèi)血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平不同時間點(diǎn)總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3組組間血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CYFRA21-1為肺癌標(biāo)志物，在正常人群中表達(dá)極低，而在肺癌患者中具有較高的表達(dá)水平，當(dāng)肺組織發(fā)生癌變時，會大量釋放CYFRA21-1，并進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清中CYFRA21-1水平增高，故臨床上將其作為肺癌診斷及預(yù)后判斷的重要指標(biāo)[10]。CA125是一種碳水化合物抗原，在健康人體中水平較低，當(dāng)癌變發(fā)生，即腫瘤浸潤或組織變性時，會破壞組織結(jié)構(gòu)，使CA125釋放入血，導(dǎo)致CA125水平升高[11]。CEA是一種酸性糖蛋白，分布在癌組織與胚胎組織中，且呈高表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，治療前3組血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均較高；治療前和治療2、4個周期后，3組組內(nèi)血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平不同時間點(diǎn)總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療2和4個周期后，3組血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示肺腺癌患者血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平均較高，但經(jīng)化療后血清CYFRA21-1、CA125和CEA水平明顯下降。分析其原因：①奈達(dá)鉑抗癌機(jī)制在于與DNA結(jié)合，與核苷反應(yīng)形成鉑-核結(jié)合物，通過阻止DNA復(fù)制，達(dá)到抗癌目的[12]。②卡鉑同樣為第2代鉑類復(fù)合物，屬周期非特異性抗癌藥，通過與DNA相鄰鳥嘌呤基因結(jié)合，形成DNA內(nèi)2點(diǎn)或2鏈的交叉連接，繼而破壞DNA，使其無法復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，且抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂[13]。③順鉑為第1代鉑類藥物，也是一種細(xì)胞周期非特異性化療藥物，作用機(jī)制在于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過耦合細(xì)胞DNA雙鏈結(jié)構(gòu)，引起DNA損傷及促使細(xì)胞凋亡[14]。④培美曲塞通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑，發(fā)揮抗腫瘤作用。培美曲塞對葉酸代謝的干擾能抑制DNA復(fù)制，減少嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物，從而抑制腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)合成，對阻止腫瘤細(xì)胞增殖具有重要意義[15-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療4個周期后，觀察組有效率高于對照1和2組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明奈達(dá)鉑、卡鉑和順鉑聯(lián)合培美曲塞3種方案治療肺腺癌的效果相當(dāng)。然而，以往研究報道，采用順鉑的肺腺癌治療方案具有較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，因其用藥過程中需要水化，故胃腸道反應(yīng)較為強(qiáng)烈[18-19]。采用奈達(dá)鉑或卡鉑治療肺腺癌的方案無須水化，故胃腸道反應(yīng)較小。本研究結(jié)果顯示，雖然治療期間3組血白細(xì)胞減少，血小板減少，惡心、嘔吐、腹瀉，脫發(fā)，肝功能損傷和腎功能損傷發(fā)生率總體比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在Ⅰ或Ⅱ級不良反應(yīng)中觀察組血白細(xì)胞減少發(fā)生率高于對照1和2組，血小板減少，惡心、嘔吐、腹瀉，脫發(fā)，肝功能損傷和腎功能損傷發(fā)生率低于對照1和2組。分析其原因可能為本研究樣本量較小，從而導(dǎo)致差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然卡鉑胃腸道反應(yīng)比順鉑輕，但具有較強(qiáng)的骨髓抑制。有研究報道，血白細(xì)胞和血小板下降程度與卡鉑劑量呈正相關(guān)；奈達(dá)鉑同樣也存在骨髓抑制情況，但其抑制程度較輕，均為Ⅰ或Ⅱ級，Ⅲ或Ⅲ級以上血白細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率較低，并且在用藥后15～30 d會自行緩解[1]。因此，筆者認(rèn)為奈達(dá)鉑聯(lián)合培美曲塞治療肺腺癌的安全性較高，老年患者更易接受。

綜上所述，不同鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞治療肺腺癌均可取得顯著臨床效果，但奈達(dá)鉑聯(lián)合培美曲塞毒副反應(yīng)相對較輕，患者更易接受。