超選擇性介入栓塞術(shù)聯(lián)合全雄激素阻斷治療晚期前列腺癌的臨床研究

王昆明，劉曉麟，袁蔭田，鄭傳秋，王丹

（陽光融和醫(yī)院，山東 濰坊 261000）

0 引言

前列腺癌是發(fā)生于前列腺上皮細胞的惡性腫瘤，是老年男性最常見的惡性腫瘤之一。最近有證據(jù)表明，亞洲男性的前列腺癌發(fā)病率呈持續(xù)增長趨勢。前列腺癌的發(fā)病率和年齡呈密切的正相關(guān)關(guān)系，50歲以前，前列腺癌的發(fā)病率很低，到50歲以后發(fā)病率會逐漸升高，70歲以上老年男性是前列腺癌的高發(fā)人群。前列腺癌早期往往無明顯癥狀，或僅有尿急、尿頻、排尿困難、尿不盡等梗阻性癥狀，多數(shù)患者會自行口服前列腺藥物治療。因前列腺癌發(fā)病隱匿，致使很多患者發(fā)現(xiàn)時已出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，或因高齡、合并疾病等原因失去手術(shù)機會。最終治療效果也不盡人意。陽光融和醫(yī)院采用超選擇性介入栓塞術(shù)聯(lián)合全雄激素阻斷治療晚期無法進行手術(shù)治療的前列腺癌患者，取得初步療效，現(xiàn)介紹如下。

1 臨床材料

選取2017年1月至2021年1月在陽光融和醫(yī)院泌尿外科就診的40例高危晚期前列腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)B超引導(dǎo)下直腸穿刺病理確診為前列腺癌，影像學(xué)檢查證實為T3期以上；②因高齡、合并疾病多、身體條件差，或因其它原因無法實施手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴重器質(zhì)性病變，心、腦血管疾病，嚴重肝、腎功能不全，血液或免疫系統(tǒng)障礙性疾病或其它介入手術(shù)禁忌證者。40例患者中均合并不同程度的排尿梗阻癥狀，其中尿潴留3例，合并血尿者4例?；颊唠S機分為聯(lián)合組（超選擇性介入栓塞+全雄激素阻斷治療）、單一組（僅行全雄激素阻斷治療），每組20例。聯(lián)合組患者年齡61～87歲，平均70歲；單一組患者年齡62～88歲，平均71歲。

2 方法

所有介入栓塞手術(shù)均由2名經(jīng)驗豐富的介入科醫(yī)生操作，確保超選擇性前列腺動脈栓塞的準(zhǔn)確性。聯(lián)合組應(yīng)用超選擇性介入栓塞具體方法如下：患者取仰臥位，行雙側(cè)腹股溝區(qū)常規(guī)皮膚消毒，鋪無菌巾。2%利多卡因100mg局麻下，采用Seidinger技術(shù)，穿刺右股動脈，引入5F鞘管、5F動脈導(dǎo)管。在導(dǎo)絲引導(dǎo)下選擇進入左側(cè)髂內(nèi)動脈，引入2.8F微導(dǎo)管，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下選擇前列腺動脈造影，造影顯示前列腺染色。將微導(dǎo)管固定于前列腺動脈主干遠端，取100-300栓塞微球+適量對比劑進行緩慢栓塞，直至前列腺染色消失和血流停滯，并通過反復(fù)造影確認栓塞充分。隨后選擇右側(cè)髂內(nèi)動脈造影，引入2.8F微導(dǎo)管超選擇進入右側(cè)前列腺動脈造影，確定位置后固定導(dǎo)管于前列腺動脈，取取100-300栓塞微球+適量對比劑進行緩慢栓塞，直至前列腺染色消失和血流停滯，并通過反復(fù)造影確認栓塞充分。術(shù)畢，拔除鞘管及導(dǎo)管，包扎、固定，囑右下肢制動24 h。在進行介入栓塞治療后，聯(lián)合應(yīng)用全雄激素阻斷治療，全雄激素阻斷的方案為：亮丙瑞林3.75 mg，皮下注射，每月1次，比卡魯胺50 mg口服，每日1次；單一組治療期間僅采用全雄激素阻斷治療，方案同聯(lián)合組：亮丙瑞林3.75 mg，皮下注射，每月1次，比卡魯胺50 mg口服，每日1次。合并骨轉(zhuǎn)移并骨痛患者可適當(dāng)給予唑來膦酸治療。平均治療周期12個月。分別于治療后1個月、3個月、6個月，12個月記錄兩組患者的最大尿流率、殘余尿量、IPSS評分、前列腺體積、血清PSA變化、不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、肝腎功能受損情況）等，對比治療效果及安全性。采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，治療前后比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 聯(lián)合組與單一組各指標(biāo)對比（）

表1 聯(lián)合組與單一組各指標(biāo)對比（）

3 結(jié)果

聯(lián)合組對比單一組，最大尿流率增加更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；殘余尿量更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；IPSS評分下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；前列腺體積減小更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清PSA下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表l。

4 討論

前列腺癌是老年男性常見惡性腫瘤，種族和地區(qū)差異是前列腺癌重要的流行病學(xué)特征，在歐美地區(qū)前列腺癌是最常見的男性惡性腫瘤，發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第1位，病死率居各類男性惡性腫瘤的第2位，僅次于肺癌，而中國、韓國和日本等國家發(fā)病率處于世界較低水平，發(fā)病率居各種惡性腫瘤的第6位[1]。但隨著我國人口老齡化進程加快、人們飲食結(jié)構(gòu)改變和生活節(jié)奏加快，前列腺癌的流行病學(xué)表現(xiàn)已發(fā)生很大程度的改變，前列腺癌的發(fā)病率和死亡率上升趨勢明顯。據(jù)最新流行病學(xué)報道[2]顯示：與1990年比較，2013年中國男性前列腺癌發(fā)病人數(shù)增至8.14萬，增加了490.27%，死亡人數(shù)增至1.78萬，增加了206.86%，其中65～69歲年齡段的發(fā)病及死亡人數(shù)增長幅度最為明顯。前列腺癌流行病學(xué)表現(xiàn)的變化給我國泌尿外科醫(yī)務(wù)工作人員深刻啟示，不斷加快和完善前列腺癌的早期篩查工作，是減輕前列腺癌疾病負擔(dān)和降低病死率的唯一途徑。多數(shù)前列腺癌進展較慢，病程較長，故前列腺癌患者多為高齡[3]。前列腺癌的患者可無明顯癥狀，或表現(xiàn)為與良性前列腺增生類似的癥狀，包括排尿困難、尿頻、夜尿次數(shù)增多等，嚴重者可能出現(xiàn)尿潴留甚至腎功能不全。前列腺癌晚期易合并出血，引起不同程度的血尿。肉眼血尿可導(dǎo)致患者心理恐慌，出現(xiàn)貧血等癥狀，并加重排尿不暢，急性大出血可威脅患者生命[4]。

根治性前列腺切除術(shù)是治愈早期前列腺癌的有效方法之一，另外，前列腺癌的外放射治療及近距離照射治療也能達到與手術(shù)相似的根治效果[5-6]。但因前列腺癌發(fā)病隱匿，多數(shù)人僅有排尿梗阻表現(xiàn)，致使很多患者發(fā)現(xiàn)時已出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，或因高齡、合并疾病等原因失去手術(shù)機會，最終治療效果也不盡人意。對于失去根治性手術(shù)機會的晚期前列腺癌患者，臨床通常采用全雄激素阻斷治療。

全雄激素阻斷治療又稱最大限度雄激素阻斷療法（MAB），是內(nèi)分泌治療的常用方案，主要通過兩種途徑：去勢治療（抑制睪丸分泌雄激素）和抗雄治療（阻斷雄激素與受體結(jié)合），其中去勢治療又包括手術(shù)去勢和藥物去勢。去勢手術(shù)對患者生理、心理的雙重打擊以及術(shù)后不可逆性損傷，現(xiàn)已少用。1982年，首次報道了應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物治療晚期前列腺癌，可同樣獲得去勢效果。雄激素阻斷治療是前列腺癌治療歷程中的一座里程碑，1941年，Huggins和Hodges兩位教授率先證實手術(shù)去勢或應(yīng)用雌激素可減緩前列腺癌的進展，自此拉開了前列腺癌內(nèi)分泌治療的帷幕。任輝等[7]比較氟他胺聯(lián)合亮丙瑞林及睪丸去勢治療兩組患者，有效率分別為91.3%和58.8%，因此全雄激素阻斷治療能夠使前列腺腫瘤萎縮，緩解排尿梗阻癥狀。雖全雄激素阻斷治療早期對多數(shù)前列腺癌患者都有效果，但治療一段時間后，幾乎所有患者都會逐漸發(fā)展為激素非依賴型前列腺癌，從而失去對腫瘤的控制。因此晚期前列腺癌應(yīng)根據(jù)患者癥狀積極采取綜合治療的方法。

目前，超選擇性介入栓塞術(shù)多應(yīng)用于前列腺增生的治療，其原理是通過栓塞造成前列腺缺血，前列腺細胞壞死，同時阻斷血液中睪酮對前列腺細胞的作用，前列腺縮小，改善排尿困難癥狀[8]。但是前列腺動脈的起源和走行具有較高的變異性，尸體解剖和活體造影對前列腺動脈的研究結(jié)果有部分差異，Bilhim等[9]認為，前列腺由雙重動脈供血，血管分為前側(cè)前列腺動脈和尾側(cè)前列腺動脈。前側(cè)動脈主要供應(yīng)中央腺體和前列腺增生的結(jié)節(jié)，為手術(shù)時主要栓塞動脈，尾側(cè)動脈主要供應(yīng)外圍和尾部腺體。2支動脈共干者占60%，各自起源的占40%。術(shù)中正確辨認前列腺動脈及與周圍血管的吻合是超選擇性介入栓塞術(shù)的關(guān)鍵技術(shù)，以避免栓塞周圍的正常血管[10-11]。介入栓塞治療的并發(fā)癥如導(dǎo)絲導(dǎo)管斷裂、血管穿孔，內(nèi)膜撕裂，腹膜后血腫等，多由操作不當(dāng)引起。因此，需要提高術(shù)者的操作水平，使用更安全的器材，以減少此類并發(fā)癥的發(fā)生。

本組研究40例患者均為高危晚期前列腺癌患者，合并排尿困難、尿潴留、血尿等不同癥狀，由于高齡或并發(fā)多種心、腦、肺等重要器官臟器疾病，無法耐受或不愿接受其它外科干預(yù)。介入手術(shù)大都能夠準(zhǔn)確找到前列腺動脈，20例栓塞患者中有2例患者因嚴重動脈硬化導(dǎo)致一側(cè)前列腺動脈進入困難，則行該側(cè)髂內(nèi)動脈栓塞治療。結(jié)果顯示聯(lián)合組和單一組在經(jīng)過一定周期治療后，臨床癥狀及指標(biāo)均有不同程度的好轉(zhuǎn)。但聯(lián)合組在術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月最大尿流率、IPSS評分、PSA、前列腺體積控制等均優(yōu)于單純行全雄激素阻斷治療組。尤其是在前3個月內(nèi)，聯(lián)合組前列腺梗阻癥狀能夠得到更大的改善，患者的生活治療明顯提高。更多的PSA下降及前列腺體積的縮小說明超選擇性介入栓塞術(shù)聯(lián)合全雄激素阻斷治療比傳統(tǒng)的單純進行雄激素阻斷治療對腫瘤的控制能力更強，更能延長患者的中位生存時間。栓塞治療過程中未發(fā)生明顯并發(fā)癥及不良反應(yīng)，證明前列腺動脈栓塞治療安全有效。

本研究優(yōu)點在于：①介入方法與傳統(tǒng)的髂內(nèi)動脈栓塞不同，為超選擇性前列腺供應(yīng)動脈化療栓塞，術(shù)中準(zhǔn)確尋找前列腺供應(yīng)動脈，進行超選擇性栓塞，可減少側(cè)支循環(huán)形成速度，使前列腺癌組織體積迅速縮小，降低腫瘤轉(zhuǎn)移進展的機率，提高治療效果。介入栓塞治療對患者打擊小，適應(yīng)證寬，尤其適用于高齡或體質(zhì)差的患者，可酌情重復(fù)應(yīng)用；②聯(lián)合超選擇性動脈栓塞和全雄激素阻斷治療可以快速控制前列腺癌患者的并發(fā)癥如血尿、排尿困難、尿潴留等，減少患者痛苦，提高患者的生活質(zhì)量；③聯(lián)合超選擇性動脈栓塞和全雄激素阻斷治療方案最大程度上避免了普通放療方案或非超選擇栓塞方案給患者造成的嚴重的并發(fā)癥，如胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、神經(jīng)損害等，最大限度的揚長避短，充分發(fā)揮聯(lián)合治療的優(yōu)勢；④利用超選擇性介入栓塞術(shù)聯(lián)合全雄激素阻斷治療，在既能快速解除前列腺癌癥狀的同時，又能達到長期控制腫瘤的目的，使晚期前列腺癌患者獲得更長的生存期限。

綜上所述，在當(dāng)前晚期前列腺癌治療效果欠佳和患者生存率無明顯改善的情況下，我們采用超選擇性介入栓塞術(shù)聯(lián)合全雄激素阻斷治療方案取得初步療效，可以為晚期前列腺癌尤其是非雄激素依賴型前列腺癌的臨床診治提供新的治療方法，從而為患者最大限度地解除了病痛和提高患者的生存率。但相比單一傳統(tǒng)全雄激素阻斷治療，聯(lián)合治療費用相對昂貴、介入操作有一定難度。我們目前研究還缺乏更長時間的隨訪觀察，病例數(shù)量也較少，介入栓塞的過程中未進行介入化療。在以后的研究中，我們會在栓塞治療的同時應(yīng)用介入化療，以期獲得更好的臨床治療效果。