淺談灌裝間懸浮粒子監(jiān)測異常處理

吳紹豐 劉洋 蔣志強

摘 要：從灌裝間懸浮粒子監(jiān)測系統(tǒng)工作原理著手，分析了懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)發(fā)生異常的原因，針對灌裝間懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常的問題，提出了相應的解決方法。

關鍵詞：灌裝間;懸浮粒子計數(shù)器;采樣器;環(huán)境

0 引言

藥品及食品制造業(yè)、生化及細菌培養(yǎng)等，為了提高產(chǎn)品質量及可靠性，均需要一種特殊的無菌生產(chǎn)環(huán)境——潔凈室。而微粒和微生物是生產(chǎn)潔凈室環(huán)境控制的主要對象。伴隨著FDA和EU GMP在國內(nèi)影響力的擴大以及國內(nèi)新版GMP的推出，制藥企業(yè)潔凈區(qū)環(huán)境的動態(tài)監(jiān)測，特別是懸浮粒子的動態(tài)監(jiān)測成為藥企必須跨越的門檻。因此，在線懸浮粒子監(jiān)測系統(tǒng)的良好運行變得極為重要。

本文主要闡述制藥潔凈室灌裝間在線懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常的可能原因，并提出了相應的解決方法。

1 懸浮粒子監(jiān)測系統(tǒng)原理

由外部真空源提供真空動力，真空管路中的真空度達到-40.7 kPa（-12 in汞柱）時，通過傳感器的流量可穩(wěn)定在28.3 L/min（1 ft3/min）。工作時，氣流一直通過粒子傳感器，從而不間斷地進行粒子測量、計數(shù)。當達到所設定的采樣間隔時間（一般設定為1 min）時，粒子傳感器會將這段時間中的粒子數(shù)量進行分類累計，將產(chǎn)生的粒子數(shù)值直接傳輸給監(jiān)測電腦進行存儲，并顯示在監(jiān)測界面上。當下一次達到采樣間隔時間時，新產(chǎn)生的數(shù)據(jù)會替代原有數(shù)據(jù)顯示在監(jiān)測電腦界面上。懸浮粒子監(jiān)測系統(tǒng)原理如圖1所示。

2 懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常

懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常的一般表現(xiàn)形式為：（1）在灌裝間靜態(tài)或動態(tài)粒子監(jiān)測過程中連續(xù)性地出現(xiàn)粒子（甚至連續(xù)出現(xiàn)大量超標粒子），在一段時間后又恢復正常;（2）監(jiān)測點長期粒子數(shù)為零，背離此監(jiān)測點粒子狀態(tài)趨勢。

由于在一個長期穩(wěn)定并經(jīng)過驗證的潔凈環(huán)境中第二種異常情況比較少見，本文主要針對第一種異常情況進行分析處理。

2.1? ? 粒子計數(shù)器

作為粒子監(jiān)測系統(tǒng)中的主要部件，粒子計數(shù)器承載著潔凈環(huán)境中懸浮粒子情況監(jiān)測的任務。其工作原理為：采樣空氣氣流經(jīng)過粒子傳感器時，粒子傳感器發(fā)射出的激光照射氣流，若氣流中存在顆粒，顆粒會對激光產(chǎn)生反射，反射光經(jīng)過光學鏡面收集后轉換為電信號，粒子傳感器通過接收到的電信號計算粒子大小和粒子數(shù)量。

懸浮粒子計數(shù)器工作原理如圖2所示。

當粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常后，可以通過以下幾個方法來判斷：

（1）安裝零過濾器法：將零過濾器置于采樣頭上端進行檢測。若數(shù)據(jù)減小甚至為零，則為環(huán)境因素，應考慮人為操作、高效層流等其他原因;若數(shù)據(jù)仍然很大，則為粒子計數(shù)器或等動力采樣器原因。

（2）計數(shù)器更換法：將粒子監(jiān)測正常的粒子計數(shù)器更換至粒子監(jiān)測異常的點位進行檢測。若數(shù)據(jù)減小甚至為零，則為粒子計數(shù)器因素;若數(shù)據(jù)仍然很大，應考慮人為操作、高效層流、等動力采樣器等其他原因（做測量或調(diào)換測試時，務必保證現(xiàn)場環(huán)境良好，避免測試設備再次受到污染）。

2.2? ? 等動力采樣器

等動力采樣器主要由采樣頭（安裝于粒子監(jiān)測點上方25～30 cm）和采樣管路組成，用于采集一定量的潔凈環(huán)境空氣，輸送至粒子計數(shù)器進行粒子檢測。

在實際使用過程中，往往現(xiàn)場安裝采用不銹鋼采樣頭，再用軟管連接至粒子計數(shù)器上，且軟管連接較長，走向處于水平位置。長期使用或操作不當（在潔凈衛(wèi)生時消毒液進入管路）均會導致管路內(nèi)積塵，最終導致懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)失真。

對于等動力采樣器引起的粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常，可在更換為粒子監(jiān)測正常的粒子計數(shù)器后，在靠近此監(jiān)測點采樣頭處安裝一個離線粒子計數(shù)器進行檢測。抖動在線監(jiān)測點采樣管路觀察粒子監(jiān)測情況，若離線粒子計數(shù)器減少甚至為零，而在線監(jiān)測點存在粒子且連續(xù)較多，則可判定為等動力采樣器原因導致粒子監(jiān)測異常。

2.3? ? 環(huán)境因素

良好的潔凈環(huán)境是藥品灌裝質量的保障。為保持良好的潔凈環(huán)境，一般要達到以下幾個方面的要求：

（1）空調(diào)系統(tǒng)良好運行，以保持持續(xù)提供潔凈空氣，達到灌裝間對相鄰房間正壓的目的（一般高級別房間與低級別房間壓差10 Pa，同級別灌裝間對外壓差大于5 Pa），且送風、回風和排風系流的啟閉應聯(lián)鎖并按順序操作，這樣可以避免空氣倒流，減少低級別房間塵埃對潔凈室環(huán)境造成污染。并根據(jù)潔凈級別設計相應換氣次數(shù)，以便及時帶走生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的塵埃和粉塵，保持潔凈室環(huán)境的潔凈度。

（2）安裝FFU及高效過濾器，形成高效層流，采用垂直向下氣流流型，氣流風速控制在0.36～0.54 m/s，同時過濾掉空氣中的塵埃。

通過以上維持良好潔凈環(huán)境的要求不難得知，潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)不能良好運行，將導致各潔凈級別間壓差失控、氣流流向紊亂;FFU風機運轉不平穩(wěn)，無法提供持續(xù)穩(wěn)定垂直向下的氣流流型;過濾器孔徑變大，無法過濾掉空氣中的塵埃。這些均會導致環(huán)境級別變差，懸浮粒子增加，進而導致懸浮粒子監(jiān)測出現(xiàn)異常。

當粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常后，可采用安裝零過濾器和離線粒子計數(shù)器的方法來快速判斷是否為環(huán)境原因。

3 懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)異常處理

粒子超標情況發(fā)生后，經(jīng)過一段時間，數(shù)據(jù)能夠恢復到正常水平甚至是零，則表明該超標警報為正常使用時的環(huán)境警報。若這些數(shù)據(jù)為關鍵數(shù)據(jù)，則需對此數(shù)據(jù)超標進行調(diào)查說明。若粒子數(shù)據(jù)一直處于超標狀態(tài)，且無下降趨勢，則既有可能是環(huán)境原因，也有可能為設備原因。

3.1? ? 粒子計數(shù)器

3.1.1? ? 粒子計數(shù)器故障一般表現(xiàn)形式

（1）粒子計數(shù)器內(nèi)部用于計數(shù)的光學器件受到大量顆?；蛞后w污染，無法對信號做出識別反應;