甘草瀉心湯加減治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍Meta分析*

張家齊，俞赟豐，徐思琦，李家雯，殷雙，簡維雄

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙 410000

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU）是常見的口腔黏膜病，一般表現(xiàn)為橢圓或圓形，表面覆有黃白色假膜，周圍有紅暈，中間凹陷，灼痛明顯，具有周期長、多復(fù)發(fā)、不治自愈的特點［1］。本病的病因病機(jī)尚不明確，但與飲食、情緒等生活因素密切相關(guān)。臨床推薦應(yīng)用含漱劑、散劑、噴劑、含片等藥物進(jìn)行局部治療，達(dá)到消炎止痛和促進(jìn)愈合的作用，必要時可采用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療。

RAU屬于中醫(yī)“口糜”“口瘡”“口瘍”等范疇［2］。本病多為火熱病邪侵犯心脾，長期反復(fù)發(fā)作，寒涼藥物過多，導(dǎo)致寒熱錯雜。若再以苦寒之藥瀉火，恐脾胃虛弱無以承受。當(dāng)以辛開苦降，平調(diào)寒熱，方可用甘草瀉心湯加減，寓甘溫補(bǔ)中和苦寒燥濕共施，以調(diào)寒熱、復(fù)正氣、促愈合。

西醫(yī)治療RAU尚無特效療法，中醫(yī)學(xué)從整體出發(fā)，采用辨證論治的思維為治愈RAU提供了可能，中醫(yī)藥也逐漸受到了越來越多學(xué)者的重視。馬金昀等［3］運(yùn)用薈萃分析提出了甘草瀉心湯治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的療效優(yōu)于常規(guī)西藥，但由于條件限制，該研究只納入了6篇中文文獻(xiàn)，其中1項研究未明確療程，且結(jié)局指標(biāo)僅有臨床有效率。故本研究是以甘草瀉心湯加減為試驗組，以常規(guī)西藥為對照組，運(yùn)用薈萃分析對甘草瀉心湯加減治療RAU的臨床療效進(jìn)行評估，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、Embase、Pubmed、The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)甘草瀉心湯加減治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT），檢索時間自建庫到2020年7月。檢索中文主題詞：甘草瀉心湯、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍；英文主題詞：Recurrent Aphthous Ulcer、Gancao Xiexin Decoction。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：甘草瀉心湯加減治療RAU的RCT；②研究對象：符合RAU診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；③干預(yù)措施：試驗組服用甘草瀉心湯加減，對照組給予常規(guī)西藥治療；④結(jié)局評價：以RAU臨床有效率為主要指標(biāo)，以RAU復(fù)發(fā)率、疼痛指數(shù)為次要指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)會議論文；非RCT文獻(xiàn)；納入對象合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的研究；納入對象涵蓋妊娠期或哺乳期婦女的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取和風(fēng)險評估通過檢索篩選文獻(xiàn)，獲得研究所需目標(biāo)文獻(xiàn)。運(yùn)用Endnote處理檢索所得相關(guān)文獻(xiàn)，分別通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)、篩查標(biāo)題內(nèi)容不符文獻(xiàn)、篩查摘要中關(guān)鍵信息不符文獻(xiàn)、仔細(xì)篩查全文重點不符文獻(xiàn)，確定本次研究最終目標(biāo)文獻(xiàn)。運(yùn)用Cochrane評價系統(tǒng)評判目標(biāo)文獻(xiàn)的質(zhì)量水平，評判目標(biāo)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法運(yùn)用RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用連續(xù)性變量和二分類變量分析結(jié)果統(tǒng)計量。其中連續(xù)性變量以加權(quán)均數(shù)差（WMD）和置信區(qū)間（95%CI）為數(shù)據(jù)，二分類變量是以比值比（OR）和 置信區(qū)間（95%CI）為數(shù)據(jù)。進(jìn)行以χ2檢驗為標(biāo)準(zhǔn)的異質(zhì)性評價。若χ2異質(zhì)性檢驗顯示所選研究間異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%），則選取隨機(jī)效應(yīng)模型（RE）的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)作參考分析；若χ2異質(zhì)性檢驗顯示所選研究間異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2≤50%），則選取固定效應(yīng)模型（FE）的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)作參考分析。對結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價采用GRADEprofiler 3.6進(jìn)行質(zhì)量評價，包括所有研究的不精確性、不一致性、局限性、間接性、發(fā)表偏倚等，以評價推薦強(qiáng)度和證據(jù)質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果按照檢索策略共檢索文獻(xiàn)288篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余156篇，按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行閱讀全文篩選后，剩余文獻(xiàn)11篇［4－14］，共803例患者，其中試驗組406例，對照組397例。

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本情況納入的11篇［4－14］文獻(xiàn)，共803例患者，試驗組干預(yù)措施為甘草瀉心湯加減，對照組干預(yù)措施為常規(guī)西藥治療，基本情況見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評估11項研究全部符合隨機(jī)對照試驗，1項研究采用分配隱藏，4項研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，11項研究結(jié)局完整，11項研究無選擇性報告。Cochrane偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險評估圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 共有11篇［4－14］文獻(xiàn)對有效率進(jìn)行比較，根據(jù)異質(zhì)性分析可知數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性較小（P＝0.04，I2＝48%）。因此，臨床有效率采用固定效應(yīng)模型以合并分析，結(jié)果顯示，OR＝5.59，95%CI［3.79，8.25］，Z＝8.86，P＜0.000 01，說明甘草瀉心湯治療RAU的臨床療效優(yōu)于對照組，見圖2。

圖2 甘草瀉心湯加減治療RAU臨床有效率Meta分析

2.4.2 復(fù)發(fā)率 共有2篇［7，11］文獻(xiàn)對復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較，根據(jù)異質(zhì)性分析可知數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性較?。≒＝0.006，I2＝87%）。因此，復(fù)發(fā)率采用隨機(jī)效應(yīng)模型以合并分析，結(jié)果顯示，OR＝0.74，95%CI［0.05，12.10］，Z＝0.21，P＝0.83，說明甘草瀉心湯治療RAU的復(fù)發(fā)率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖3。

圖3 甘草瀉心湯加減治療RAU復(fù)發(fā)率Meta分析

2.4.3 疼痛指數(shù) 共有3篇［7，10，14］文獻(xiàn)對疼痛指數(shù)進(jìn)行分析，根據(jù)異質(zhì)性分析可知數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性較?。≒＝0.14，I2＝50%）。因此，疼痛指數(shù)選用固定效應(yīng)模型以合并分析。結(jié)果顯示，SMD＝－1.25，95%CI［－1.58，－0.92），Z＝7.49，P＜0.000 01，說明甘草瀉心湯加減治療RAU的疼痛指數(shù)小于對照組，見圖4。

圖4 甘草瀉心湯加減治療RAU疼痛指數(shù)Meta分析

2.5 GRADE評價采用GRADEprofiler 3.6對結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價，包含研究局限性、不一致性、不精確性、間接性、發(fā)表偏倚等，以評價證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度。結(jié)果見表2。

表2 證據(jù)質(zhì)量評價表

2.6 發(fā)表偏倚分析11項研究均記錄臨床有效率，則根據(jù)臨床有效率制作相應(yīng)漏斗圖。漏斗圖顯示出漏斗圖散點分布不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏移，見圖5。

圖5 甘草瀉心湯加減治療RAU臨床有效率發(fā)表偏移漏斗圖

3 討論

RAU歸屬中醫(yī)學(xué)“狐惑病”“口瘡”“口糜”等范疇，病位在口腔?！督饏T翼·口瘡》言：“口舌生瘡，其候有二。一者心胃有熱，氣沖上焦，熏發(fā)口舌……《圣濟(jì)》論口瘡，有實有虛……然二者之外，又有腎虛火動一癥。而腎虛之候，又有二端，一者腎臟陰虛，陽無所附，而游行于上者，宜六味之屬，壯水戀火……”中醫(yī)認(rèn)為口瘡可分虛實，實證由心火、胃熱循經(jīng)上蒸氣血，肉腐失養(yǎng)所致；虛證由相火妄動，臟腑損傷所致。故本病多虛實夾雜，寒熱互見，當(dāng)用甘草瀉心湯扶正祛邪、平調(diào)寒熱。甘草瀉心湯出自《傷寒論》，由甘草、大棗、黃芩、人參、黃連、半夏、干姜等組成，為半夏瀉心湯加重甘草劑量而成。方中甘草、大棗補(bǔ)中益氣，扶正以治其虛，甘草具有甘緩止痛、清熱解毒之效；干姜、半夏溫中以散其寒；黃芩、黃連苦寒以清其熱。諸藥合用，共奏辛開苦降、甘溫補(bǔ)虛、寒熱平調(diào)之效。

目前，RAU的發(fā)病機(jī)制尚無最終定論，但可能與以下因素有關(guān)：①消化系統(tǒng)疾病及胃腸功能紊亂；②內(nèi)分泌功能異常；③精神緊張，睡眠不佳；④遺傳因素；⑤微量元素及維生素缺乏；⑥免疫功能低下［15］。現(xiàn)有實驗研究認(rèn)為，甘草瀉心湯治療RAU的主要作用機(jī)制是改善淋巴細(xì)胞亞群失衡、降低血清中一氧化氮（nitric oxide，NO）及一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）濃度、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)。祁軍等［16］研究發(fā)現(xiàn)，RAU患者的T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能均出現(xiàn)異常，表明RAU與T淋巴細(xì)胞失衡之間存在關(guān)聯(lián)。王金鳳等［17］研究發(fā)現(xiàn)，甘草瀉心湯中劑量組、甘草瀉心湯高劑量組均可升高CD4＋水平，降低CD8＋水平，提高大鼠疼痛閾值，研究推測可能與甘草瀉心湯可調(diào)節(jié)失衡的T淋巴細(xì)胞亞群有關(guān)。陳獻(xiàn)紅等［18］采用甘草瀉心湯治療，結(jié)果顯示，治療后CD4＋、CD8＋，CD4＋／CD8＋比值均回歸正常，說明經(jīng)甘草瀉心湯治療后，失衡的淋巴細(xì)胞亞群趨向正常。胡渝芳等［19－20］研究表明，甘草瀉心湯既可改善大鼠RAU模型T淋巴細(xì)胞亞群失衡的情況。馬文斌等［21］研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期RAU患者血清NO、NOS水平高于間歇期、愈合期和健康對照組患者，表明RAU與NO、NOS水平密切相關(guān)。胡渝芳等［22］采用甘草瀉心湯治療RAU，結(jié)果顯示，可降低RAU患者血清NO及NOS濃度，并使其與健康對照組的NO、NOS濃度接近，說明甘草瀉心湯對RAU治療效果顯著。張守峰等［23］研究發(fā)現(xiàn)，20 g·kg－1甘草瀉心湯可提高BALc／b小鼠的胸腺指數(shù)和吞噬細(xì)胞的吞噬率，10 g·kg－1、20 g·kg－1甘草瀉心湯可使小鼠的脾指數(shù)增高，表明甘草瀉心湯可能具有增強(qiáng)細(xì)胞免疫、體液免疫及非特異性免疫機(jī)能的作用。王金鳳等［24］研究發(fā)現(xiàn)，甘草瀉心湯與其配方顆粒，對RAU模型大鼠藥效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

藥理學(xué)研究顯示，甘草具有類似腎上腺皮質(zhì)激素樣作用［25］，是良好的黏膜修復(fù)劑，其重要活性成分甘草酸具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用［26］；黃芩具有抑制慢性炎癥、減少過敏介質(zhì)釋放、抗病毒、解熱作用；黃連具有抗病毒、抗感染、解熱、保護(hù)胃黏膜等作用［25］；干姜具有鎮(zhèn)靜、抗凝、抗感染和影響腎上腺皮質(zhì)功能等作用［27］，也可保護(hù)瘡面。宋小莉等［28］基于胃分泌指標(biāo)探討半夏瀉心湯君藥問題時發(fā)現(xiàn)，半夏對腸運(yùn)動具有雙向調(diào)節(jié)作用。

GRADE評價系統(tǒng)顯示，上述1個指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量為低，2個指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量為極低，推薦強(qiáng)度為弱強(qiáng)度，提示本項研究具有一定局限性：①本項研究的原始數(shù)據(jù)均為中文文獻(xiàn)，推測存在發(fā)表偏倚；②本項研究最短療程為7 d，最長療程為1個月，差距較大，降低了分析結(jié)果的可信度；③有10項研究未明確采用分配隱藏，推測存在選擇性偏倚；④甘草瀉心湯在臨床用藥加減上存在差異，各對照組給予治療的常規(guī)西藥不盡相同，推測影響結(jié)果可信度；⑤有11項研究未明確采用干預(yù)盲法、測量盲法，推測具有實施和測量偏倚；⑥敏感性分析顯示，異質(zhì)性主要來源于張勤敏等［10］的研究，數(shù)據(jù)回顧提示該項研究對照組的臨床有效率明顯偏低，可能對分析結(jié)果存在一定影響；⑦復(fù)發(fā)率和疼痛指數(shù)涵蓋的研究基數(shù)和樣本總量較少，結(jié)果可信度低。

基于文獻(xiàn)研究和臨床經(jīng)驗，本文對甘草瀉心湯的臨床應(yīng)用建議如下。①推薦炙甘草、生甘草各10 g。甘草炙用則補(bǔ)中益氣，生用則清熱解毒，合用可攻補(bǔ)兼施，共同針對虛實夾雜病證，且重用甘草可調(diào)理中焦氣機(jī)升降，交通心腎，以平調(diào)寒熱，提高療效。宋紹亮教授臨床采用生、炙甘草合用治療RAU，且劑量使用各15 g［29］，然長期大劑量使用甘草易引起體內(nèi)水、鈉潴留，繼而造成水腫，故臨床需根據(jù)具體情況調(diào)整甘草用量。②推薦原方加用白蘞。本病潰瘍面常有深、大、紅、腫等特點，創(chuàng)面難愈，甚至表面覆蓋有假膜，故宋紹亮教授常選用具有斂瘡生肌功效的白蘞，具有清熱解毒、消癰散結(jié)、斂瘡生肌之功，能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，可提高療效［29］。