甲狀腺相關(guān)眼病預(yù)后因素及治療的研究進(jìn)展

高琪 周歡娣 韓雪濤 薛曉英

甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)，又稱(chēng)Graves眼病，是Graves病最常見(jiàn)、最復(fù)雜的甲狀腺以外受累的器官病變，它是一種自身免疫性疾病，以患者眼球突出和眼瞼退縮為主要特征，多數(shù)患者的發(fā)病與甲狀腺疾病相關(guān)，在Graves病患者中的發(fā)病率約為25%[1]。TAO的發(fā)生、發(fā)展與多種組織病理學(xué)變化有關(guān)，其中眼外肌增粗和眶后脂肪體積增加是引起患者眼球突出、復(fù)視等的主要原因，極端情況下可出現(xiàn)暴露性角膜潰瘍穿孔、壓迫視神經(jīng)導(dǎo)致失明等癥狀，嚴(yán)重影響患者的外觀和生活質(zhì)量。TAO的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前缺乏針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的治療手段，因此,嚴(yán)重及復(fù)雜TAO的治療仍未令人滿(mǎn)意?，F(xiàn)有的藥物、手術(shù)、球后放療等多種治療方式雖能獲得不同程度的效果，但有效性、安全性等一直存在異議。TAO的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)，對(duì)患者遺傳學(xué)、血清免疫學(xué)、生活環(huán)境、日常習(xí)慣等進(jìn)一步的研究將對(duì)改善病情轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有重要意義，并有望實(shí)現(xiàn)治療方式的突破性進(jìn)展。

1 發(fā)病機(jī)制

TAO是一種自身免疫性疾病，其確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。以往認(rèn)為與之相關(guān)的主要自身抗原是促甲狀腺激素受體(TSHR)，而目前發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(IGF-1R)在TAO的發(fā)病中同樣起到重要作用，兩者在TAO患者中均有高表達(dá)，并在眼眶成纖維細(xì)胞及甲狀腺上皮細(xì)胞上形成功能復(fù)合體，參與疾病相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[2]。IGF-1R介導(dǎo)的信號(hào)通路能夠提高TSHR激活抗體誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，而阻斷此信號(hào)通路時(shí)，可減弱TSHR的下游信號(hào)通路[3]。這一結(jié)論提示，IGF-1R信號(hào)通路可能成為T(mén)AO精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)。Teprotomumab是IGF-1R的一種單克隆抗體，可以通過(guò)抑制Akt激酶磷酸化，進(jìn)而抑制TSH/M22誘導(dǎo)的纖維細(xì)胞中白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子的表達(dá)[4]，從而減輕炎癥反應(yīng)。目前已完成的兩個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)在其在中重度活動(dòng)性TAO患者中療效顯著，已被美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于該疾病的治療[5]。

2 相關(guān)預(yù)后因素

2.1 遺傳流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，TAO的發(fā)病與遺傳因素相關(guān)，歐洲人的發(fā)病率高于亞洲人[6]。自從易感基因HLA-DR3被發(fā)現(xiàn)與白種人Graves病的發(fā)生密切相關(guān)以來(lái)，對(duì)其遺傳機(jī)制的認(rèn)識(shí)已取得了重大進(jìn)展，現(xiàn)已明確了與Graves病相關(guān)的多個(gè)基因位點(diǎn)，包括免疫調(diào)節(jié)基因(CD40、CTLA-4、PTPN22、FOXP3、CD25等)和甲狀腺特異性基因(甲狀腺球蛋白和TSHR)[7]。目前發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人群中PARP-1及TNFSF-15的基因多態(tài)性可能與TAO發(fā)病相關(guān)[8-9]。

TSHR基因與Graves病遺傳關(guān)系的研究較為廣泛，相關(guān)TSHR單核苷酸多態(tài)性(SNPs)種類(lèi)也較為繁多，目前較為公認(rèn)的是rs179247和rs12101255，二者均與Graves病具有顯著相關(guān)性，提示其更可能是Graves病的遺傳標(biāo)志物。但相關(guān)的Meta分析[10-11]卻并未發(fā)現(xiàn)兩者與TAO之間的相關(guān)性，分析認(rèn)為這可能是受限于目前的研究人群僅局限于亞洲、歐洲及南美洲，因此，要證實(shí)TSHR基因與TAO的遺傳關(guān)聯(lián)，仍需在不同的人群和更大的樣本量下進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

2.2 吸煙幾十年來(lái)，許多學(xué)者對(duì)TAO與吸煙關(guān)系的流行病學(xué)研究得出相似結(jié)論，認(rèn)為吸煙與該病密切相關(guān)，提出吸煙是導(dǎo)致TAO發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且發(fā)現(xiàn)在接受放射性碘治療的Graves病患者中的發(fā)生率更高[12]，這可能是與吸煙導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起血清中FT3和FT4升高，繼而在接受放射性碘治療后血清TSHR抗體水平升高有關(guān)[13-14]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，吸煙不但促進(jìn)TAO的發(fā)生、發(fā)展，吸煙者對(duì)治療的反應(yīng)也較差。吸煙，甚至既往吸煙都是靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素反應(yīng)受損的相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]，不吸煙者有效率顯著高于戒煙者(73.9%vs. 16.7%，P=0.001)，而現(xiàn)吸煙者與戒煙者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(36.8%vs. 16.7%，P=0.228)。因此，對(duì)患有TAO的吸煙者應(yīng)該調(diào)整治療策略，如考慮加大激素用量或聯(lián)合放療。

吸煙影響TAO進(jìn)程是毋庸置疑的，但其機(jī)制尚未明了。缺氧理論是目前的主流觀點(diǎn)，該理論認(rèn)為吸煙可導(dǎo)致組織缺氧，進(jìn)而激活成纖維細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)依賴(lài)的通路刺激眼眶血管生成和脂肪增生[16-17]。在此過(guò)程中也使IL-1β和IL-6等炎癥因子的表達(dá)升高[18]，使得TAO患者的眼眶組織重構(gòu)，從而影響疾病進(jìn)程。基于此，HIF-1也成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，并推測(cè)應(yīng)用藥物靶向抑制HIF-1可能成為控制TAO病情發(fā)展的一種治療選擇。

2.3 放射性碘臨床上，對(duì)于各種原因無(wú)法應(yīng)用抗甲狀腺藥物或藥物治療無(wú)效的Graves病患者常選擇放射性碘治療，而在接受放射性碘治療后約有5%的患者發(fā)生TAO的癥狀或原有癥狀加重[19]。其發(fā)生機(jī)制尚不明了，目前認(rèn)為是放射性碘破壞了甲狀腺濾泡，使甲狀腺激素重新釋放，從而激活自身免疫反應(yīng)[20]。放射性碘治療雖然可加重眼部癥狀，但其并不呈劑量依賴(lài)性[21]。研究顯示，只有在給藥量達(dá)到約25 mCi(1 mCi=37×106Bq)時(shí)才會(huì)出現(xiàn)眼部癥狀或癥狀加重，這就有望為臨床醫(yī)生給予患者合適的處方劑量提供依據(jù)。糖皮質(zhì)激素可預(yù)防放射性碘治療后TAO的發(fā)生、發(fā)展[12-22]，但只適用于原有TAO和無(wú)TAO癥狀但有危險(xiǎn)因素者(特別是吸煙者)，而對(duì)于初發(fā)無(wú)危險(xiǎn)因素者并不推薦使用激素預(yù)防[23]。

3 治療

3.1 藥物治療

3.1.1 糖皮質(zhì)激素目前臨床上糖皮質(zhì)激素仍是中重度活動(dòng)性TAO患者的一線(xiàn)治療方案，但對(duì)于激素的用法、劑量始終存在許多爭(zhēng)議?？诜o藥時(shí)單次給藥劑量相對(duì)較小、療程長(zhǎng)、患者依從性差，且胃腸道吸收時(shí)易引起消化道潰瘍，因此一般認(rèn)為口服用藥存在停藥或減量后復(fù)發(fā)率高、長(zhǎng)期服用有潛在嚴(yán)重副作用及影響患者生活質(zhì)量等問(wèn)題；而靜脈用藥劑量大、療程短、患者依從性較好，上述口服給藥時(shí)的問(wèn)題發(fā)生率較低，且療效及耐受性?xún)?yōu)于口服給藥?？紤]以往研究均為較大劑量口服潑尼松(100 mg·d-1)，為了探索新的治療模式，有學(xué)者嘗試小劑量口服潑尼松(1 mg·kg-1·d-1)治療TAO的安全性和療效[24]，結(jié)果顯示，與靜脈給藥相比，小劑量口服潑尼松雖然副作用發(fā)生率相似，但其療效并不及靜脈給藥(87.10%vs. 54.84%，P=0.005)。一篇涉及376例患者、8項(xiàng)臨床研究的Meta分析再次印證[25]，靜脈用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療比口服潑尼松具有更高的應(yīng)答率(74%vs. 51%)和更低的副作用發(fā)生率(56%vs. 81%)，且當(dāng)聯(lián)合球后放療時(shí)，靜脈沖擊的療效仍明顯優(yōu)于口服給藥(RR為1.40，95%CI為1.11～1.77，P=0.004)?；诖?，目前大劑量靜脈糖皮質(zhì)激素給藥仍是治療中重度活動(dòng)性TAO的首選方式[26-27]，而口服給藥一般用于減量維持期。

由于激素的用量與其副作用密切相關(guān)，因此臨床醫(yī)生迫切需要一個(gè)最佳劑量在保證患者治療安全的前提下最大限度提升療效。Bartalena等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，比較了3種不同累積劑量靜脈用甲基強(qiáng)的松龍治療TAO的療效和安全性，159例中重度活動(dòng)性TAO患者隨機(jī)分為3組，在12周內(nèi)接受累積劑量分別為7.47 g(HD組)、4.98 g(MD組)、2.25 g(LD組)的激素治療。在結(jié)束了12周的治療后發(fā)現(xiàn)，HD組的有效率明顯優(yōu)于MD組(52%vs. 35%，P=0.03)和LD組(52%vs. 28%，P=0.01)，同時(shí)在患者生活質(zhì)量的改善、眼球活動(dòng)度和臨床活動(dòng)性評(píng)分(CAS)改善方面均更有優(yōu)勢(shì)，但其嚴(yán)重副作用發(fā)生率也隨之提高(9.6%vs. 5.6%，9.6%vs. 3.8%)。HD組出現(xiàn)重度抑郁或精神疾病者3例，嚴(yán)重感染者1例，糖尿病者1例。值得注意的是，在治療6周后LD組1例患者死于心肌梗死，考慮與用藥相關(guān)，提醒我們并不能忽視低劑量治療所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究者繼續(xù)隨訪(fǎng)了結(jié)束12周治療后好轉(zhuǎn)的患者，發(fā)現(xiàn)在第24周時(shí)激素停藥后的復(fù)發(fā)率分別為HD組33%(9/27)、MD組21%(4/19)、LD組40%(6/15)，各組間復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此綜合考慮，高累積劑量(7.47 g)具有短期優(yōu)勢(shì)，更可能適用于急重癥患者，而對(duì)于大多數(shù)病例采用中劑量方案可能更為合適。

基于上述研究，2016年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)及歐洲Graves眼病專(zhuān)家組(EUGOGO)最新指南[29]給出了中重度活動(dòng)性TAO患者的推薦治療方案：靜脈用甲基強(qiáng)的松龍0.5 g/次/周×6周+0.25 g/次/周×6 周(累積劑量4.5 g)；對(duì)病情嚴(yán)重者可增大劑量：甲強(qiáng)龍0.75 g/次/周×6周+0.50 g/次/周×6周(累積劑量7.5 g)。值得注意的是，靜脈用甲基強(qiáng)的松龍可能會(huì)導(dǎo)致急性肝損傷，嚴(yán)重者可能發(fā)生肝功能衰竭。因此累積劑量應(yīng)避免超過(guò)8 g，同時(shí)近期感染病毒性肝炎、肝功能明顯異常、控制欠佳的高血壓及糖尿病被列為激素沖擊療法的禁忌證。

3.1.2 利妥昔單抗利妥昔單抗(RTX)是以成熟B淋巴細(xì)胞CD20為靶點(diǎn)的一種單克隆抗體，其通過(guò)與B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合后啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)而發(fā)揮作用，目前已應(yīng)用于多種自身免疫性疾病。基于這一原理，RTX在TAO中的作用可能是阻斷了B淋巴細(xì)胞的抗原呈遞，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞溶解從而降低了T淋巴細(xì)胞活性，阻斷自身抗體的產(chǎn)生。

RTX用于治療TAO的初期被認(rèn)為是活動(dòng)性患者靜脈激素沖擊治療無(wú)效時(shí)的選擇。隨著研究的深入,RTX治療中重度活動(dòng)性TAO的數(shù)據(jù)逐漸增多，部分研究結(jié)論相悖。Salvi等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，比較RTX和靜脈用甲強(qiáng)龍治療活動(dòng)性中重度TAO患者的療效。32例患者隨機(jī)接受激素或RTX治療，主要終點(diǎn)是治療后第24周時(shí)CAS評(píng)分下降2分或低于3分，眼球突出度、眼瞼裂隙、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)、生活質(zhì)量(QOL)的改變?yōu)榇我K點(diǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與激素組相比，RTX組患者進(jìn)入非活動(dòng)期的比例明顯增加，并且在治療后患者未再呈現(xiàn)活動(dòng)狀態(tài)；而激素治療組約有31%的患者復(fù)現(xiàn)活動(dòng)性；此外，RTX組在改善眼球運(yùn)動(dòng)及QOL方面也優(yōu)于激素組。而Stan等[31]選取25例活動(dòng)性中重度TAO患者，給予2次RTX靜脈滴注(間隔2周)或2次生理鹽水靜脈滴注，其中21例患者完成了治療。最終數(shù)據(jù)卻顯示RTX組與安慰劑組在治療TAO上并無(wú)明顯差異，并且值得關(guān)注的是，其中2例治療前無(wú)明顯甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變(DON)的患者，在RTX治療后出現(xiàn)了DON。目前難以解釋這兩項(xiàng)研究結(jié)果截然相反的原因，我們認(rèn)為可能與后者研究病例的病程較長(zhǎng)有關(guān)。由于RTX的有效性及安全性仍需更多大樣本多中心試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，加之治療費(fèi)用較高也限制了其在臨床上的應(yīng)用，因此其尚未被推薦為臨床的常規(guī)治療方法，目前僅作為激素不敏感患者的二線(xiàn)治療選擇[29]。此外，RTX的輸液反應(yīng)是最為常見(jiàn)的短期不良反應(yīng)，偶可見(jiàn)一過(guò)性眶周水腫，更有甚者可導(dǎo)致嚴(yán)重感染及多發(fā)灶腦白質(zhì)病。治療前使用抗組胺藥物及少量激素可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于即將出現(xiàn)DON或病程較長(zhǎng)的TAO患者[32]，并不推薦使用RTX，因?yàn)镽TX是否提高了發(fā)生DON的風(fēng)險(xiǎn)值得我們進(jìn)一步深思，目前仍需更多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 球后軟組織放療

3.2.1 球后軟組織放療的療效以往的觀點(diǎn)認(rèn)為激素治療的療效優(yōu)于單純放療，而近期的一項(xiàng)前瞻性研究[33]結(jié)論打破了這一觀點(diǎn)，研究選用了35例有激素禁忌證的TAO患者，接受總劑量20 Gy的雙側(cè)球后放療，分別于治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月對(duì)其CAS評(píng)分、眼球活動(dòng)度、視力、眼球突出度和眼瞼退縮狀況進(jìn)行評(píng)估，并與基線(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，球后軟組織放療(OR)在降低CAS評(píng)分和改善眼球運(yùn)動(dòng)障礙方面療效顯著(均為P<0.05)，與應(yīng)用激素治療相比療效相似且并沒(méi)有出現(xiàn)明顯副作用，認(rèn)為OR治療可能成為不耐受激素治療患者的一種有效的替代療法。

為進(jìn)一步提高治療的有效率，研究者嘗試進(jìn)行聯(lián)合治療。Kim等[34]回顧性分析了127例活動(dòng)性TAO患者，其中放療聯(lián)合激素治療組68例、單純激素治療組59例，激素沖擊方案為靜脈用甲基強(qiáng)的松龍，每天500 mg，連續(xù)3 d，之后每周500 mg，共6周(共4.5 g)；放療方案為球后軟組織照射20 Gy，分10次完成。主要觀察指標(biāo)包括CAS評(píng)分、眼球活動(dòng)度及治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月眼球突出度、眶后脂肪體積變化等多項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果顯示,激素聯(lián)合放療可以顯著增加療效，聯(lián)合治療在減輕炎癥癥狀，特別是在改善眼球運(yùn)動(dòng)障礙方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。同時(shí)有研究表明,女性可能從聯(lián)合治療中獲益更大[35]，但其對(duì)于TAO患者眼球突出及復(fù)視癥狀這一治療難題的改善仍有限[36]。此外，OR可預(yù)防停用糖皮質(zhì)激素后復(fù)發(fā)導(dǎo)致的壓迫性視神經(jīng)病變[37]。雖然放療的療效得到較多證據(jù)支持，但其并未增加療效的報(bào)道屢見(jiàn)不鮮[38-39]，究其原因可能是OR顯效時(shí)間較長(zhǎng)[40]，隨訪(fǎng)時(shí)間較短時(shí)可能會(huì)影響觀察結(jié)果。因此，可考慮延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間至治療后1年或更長(zhǎng)時(shí)間。

目前的研究多集中于中重度TAO患者，對(duì)于OR在早期TAO患者中的療效尚無(wú)定論。由于早期TAO患者大部分病情較輕，因此對(duì)于這部分患者是否應(yīng)用放療仍存在爭(zhēng)議，需從安全性、性?xún)r(jià)比等多方面考慮?？傊?，多數(shù)臨床研究證實(shí)OR是治療中重度活動(dòng)期TAO患者的有效方式，并且聯(lián)合激素治療具有協(xié)同作用，其有望成為全身抗炎治療的替代療法。

3.2.2 OR方案的選擇經(jīng)典的OR方案是總劑量20 Gy，分10次完成，研究表明即使超過(guò)這個(gè)劑量，療效也不會(huì)再提高[41]。隨著新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷出現(xiàn)，其劑量方案也有了新的觀點(diǎn)。EUGOGO指南最新推薦，除了經(jīng)典方案，還給出另一種放療方案[29]：連續(xù)20周內(nèi)每周每眼給予1次放療，每次1 Gy，總劑量也為20 Gy。但這一方案療程過(guò)長(zhǎng)，患者的依從性會(huì)降低。因此，學(xué)者們?cè)噲D探索既縮短療程又保持相同療效的更優(yōu)方案。有學(xué)者研究低劑量放療對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腿砑毙匝装Y的影響，發(fā)現(xiàn)單次低劑量照射(0.1 Gy、0.6 Gy或1.3 Gy單劑量)降低了小鼠腸靜脈白細(xì)胞的黏附能力，同時(shí)誘導(dǎo)抗炎因子如IL-1受體拮抗劑過(guò)表達(dá)，從而調(diào)控炎癥過(guò)程，這種抗炎作用在照射后能夠維持48 h，在72 h后消失[42-43]。基于上述研究，Cardoso等[44]對(duì)18例患者采用了每周1 Gy，共10 周，總劑量10 Gy的方案，其中9例患者同時(shí)接受激素治療，在治療后6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行臨床癥狀和影像學(xué)評(píng)估，結(jié)果顯示，所有患者的眼痛、眼瞼水腫、視力和眼球運(yùn)動(dòng)障礙均有改善，流淚(P<0.001)、復(fù)視(P=0.008)、結(jié)膜充血(P=0.002)和沙眼(P=0.031)等癥狀也明顯減輕；磁共振顯示大多數(shù)患者眼肌厚度降低，且未觀察到治療后并發(fā)癥，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在單純放療和聯(lián)合激素治療的患者之間，臨床癥狀和影像學(xué)反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，提示縮短10周治療時(shí)間并未減弱放療的療效。Guler等[45]應(yīng)用此方案為一名重度TAO患者進(jìn)行了治療，隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，該患者在治療后第3周即出現(xiàn)癥狀好轉(zhuǎn)，并且已3年沒(méi)有任何不適主訴，同時(shí)也不需要任何外科治療。但由于此放療方案的病例數(shù)過(guò)少，仍需更大放療樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性。

3.3 手術(shù)治療手術(shù)是重度TAO患者在非手術(shù)治療效果欠佳且癥狀較重明顯影響生活質(zhì)量時(shí)的選擇。一般認(rèn)為手術(shù)適應(yīng)證為視神經(jīng)病變、嚴(yán)重的暴露性角膜炎及美容目的，多為康復(fù)性手術(shù)。復(fù)視或斜視是TAO患者經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性治療后最難恢復(fù)的癥狀之一，也可考慮手術(shù)治療。

合適的手術(shù)時(shí)機(jī)至關(guān)重要。目前對(duì)于中重度非活動(dòng)性TAO患者，康復(fù)性手術(shù)已得到多數(shù)專(zhuān)家的認(rèn)同。患者病情穩(wěn)定至少6個(gè)月后，仍存在與本病相關(guān)的視覺(jué)功能異常或生活質(zhì)量明顯受影響時(shí)，可采取選擇性的康復(fù)性手術(shù)治療[29]。

術(shù)式的選擇也會(huì)影響療效[46]，眼眶減壓術(shù)是目前最主要的術(shù)式，有效的減壓手術(shù)后可使70%～95%視神經(jīng)病變患者的視覺(jué)功能得到改善[47]，這很大程度上有賴(lài)于術(shù)中導(dǎo)航技術(shù)的應(yīng)用[48]。但需要強(qiáng)調(diào)的是，視神經(jīng)病變?cè)跍p壓術(shù)后可能會(huì)復(fù)發(fā)，可能需要更多其他方式的綜合治療[49]。

4 總結(jié)與展望

TAO是一種與甲狀腺疾病相關(guān)的炎癥和自身免疫性疾病，其發(fā)生和發(fā)展涉及多種因素和多種組織病理學(xué)變化。該病臨床情況復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不明確，缺乏針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療手段，因此療效有待提升。糖皮質(zhì)激素仍是目前的主要治療方法，其他干預(yù)炎癥反應(yīng)的藥物如利妥昔單抗等也已初步用于臨床。因有明確抑制炎癥反應(yīng)的作用，放療作為一種重要的治療方法始終是臨床治療的重要手段。但上述方法均非根本治療手段，針對(duì)發(fā)病機(jī)制，尤其是關(guān)鍵的分子途徑的精準(zhǔn)治療可能是突破這一難題的關(guān)鍵。