Z-Score成像系統(tǒng)輔助腦血流灌注SPECT對早期阿爾茨海默病患者的診斷有較高價值

王思飛，齊永帥，江英，池曉華，黃凱，阮楚茵，楊曉鏹，李貴平

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東廣州510515

癡呆已經(jīng)成為老年人群致死和致殘的主要疾病之一，全世界大約有5000萬人患有癡呆癥，預(yù)計到2050年，將增加到1.52億［1］，其中阿爾茨海默?。ˋD）是癡呆的首要病因。AD又稱原發(fā)性老年癡呆癥，是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今尚未明確，亦缺乏治愈方法，目前主要治療為延緩病情進(jìn)展，臨床實踐診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理學(xué)量表、結(jié)構(gòu)影像學(xué)等，但當(dāng)診斷明確時，患者已處于AD中晚期，從而延誤了疾病治療，因此發(fā)現(xiàn)早期診斷方法并及時干預(yù)對于AD的防治具有重要意義。

一些早期診斷方法，如生物學(xué)標(biāo)志物檢查，包括腦脊液中總tau蛋白（t-tau）、磷酸化tau蛋白（p-tau）、和Aβ 42等，雖然敏感度高，但腦脊液采集存在一定風(fēng)險，外周血檢測尚不成熟以及檢測技術(shù)等原因，臨床上較難大規(guī)模應(yīng)用［2］。18F-FDG PET、Aβ-PET 等功能影像學(xué)能在CT、MRI等結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢出腦組織形態(tài)改變之前發(fā)現(xiàn)AD的病理改變，但由于所使用的放射性核素生產(chǎn)成本高，操作復(fù)雜，不利于在臨床上廣泛應(yīng)用［3］。

單光子發(fā)射計算機斷層掃描腦血流灌注顯像（SPECT）是一種相對安全、廉價的功能顯像方法，通過靜脈注入一種單光子核素顯像劑，可觀察其在腦內(nèi)的分布，了解腦組織的血流、代謝情況從而輔助神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷［3］。但傳統(tǒng)的SPECT圖像目測分析法易受圖像質(zhì)量、診斷醫(yī)師經(jīng)驗等主觀因素及正常年齡老化、視覺分辨力有限等生理因素影響［4］，可重復(fù)性差，容易導(dǎo)致偏倚，所得的結(jié)果判斷可信度較低。針對這些不足，日本學(xué)者M(jìn)atsuda等［5］開發(fā)了簡易Z-Score成像系統(tǒng)，它是一種基于SPM和3D-SSP的腦血流灌注SPECT顯像自動化診斷的統(tǒng)計分析方法，同時eZIS會將早期AD患者局部腦血流量（rCBF）降低區(qū)域設(shè)置為感興趣區(qū)，并自動生成能反應(yīng)感興趣區(qū)中rCBF降低情況的3個指標(biāo)值，即嚴(yán)重程度、范圍和比率，用于客觀地區(qū)分早期AD患者和性別、年齡匹配的正常人［6］。

Matsuda等［7］在關(guān)于早期AD診斷的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)eZIS中的嚴(yán)重程度、范圍和比率的截值分別為1.19、14.2%和2.22倍時，其診斷效能最佳，區(qū)分早期AD患者和健康人的準(zhǔn)確率最高，分別為85%、86%和80%，3個指標(biāo)的靈敏度和特異度分別為100%和45%、100%和100%、42%和100%。但I(xiàn)shii等［8］探索eZIS-SPECT在AD患者和健康人中的鑒別能力時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)嚴(yán)重程度、比率截值分別調(diào)整為1.4、1.5倍時，其診斷早期AD的靈敏度（100%、92%）和特異度（88%、88%）優(yōu)于Matsuda等［7］的研究結(jié)果，他們考慮這可能是在共享正常數(shù)據(jù)庫時，與不同機構(gòu)準(zhǔn)直器的SPECT圖像轉(zhuǎn)換和重建不足夠精準(zhǔn)等因素有關(guān)。本研究基于Matsuda［7］等提出的3個指標(biāo)值截值，通過eZIS-SPECT對早期AD患者和健康人的腦血流量差異進(jìn)行分析，旨在探討eZIS在本機構(gòu)中診斷早期AD 的臨床應(yīng)用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選取2018年9月～2020年9月至南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院就診的11例AD癡呆階段患者（AD組），12例AD源性輕度認(rèn)知障礙患者（MCI組）以及同期至我院檢查的8例無認(rèn)知障礙的健康中老年人作為對照組（NC組）。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）AD入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018年中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南推薦的由阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會修訂的2011版NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)中的AD所致癡呆的核心臨床標(biāo)準(zhǔn)［9,10］；②簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）：受教育程度為文盲≤17 分，小學(xué)≤20 分，中學(xué)（包括中專）≤22，大學(xué)（包括大專）≤23分。

（2）MCI入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2011版NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)中的AD 源性輕度認(rèn)知障礙的核心臨床標(biāo)準(zhǔn)［9,10］；②簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）：受教育程度為文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)（包括中專）≤22，大學(xué)（包括大專）≤23分。

每位受檢者在腦血流灌注SPECT檢查前，均進(jìn)行詳細(xì)病史詢問、全面體格檢查、神經(jīng)心理量表評估和相應(yīng)實驗室檢查。所有受檢者均為右利手。受試者或其授權(quán)委托人簽署知情同意書。

（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：其他導(dǎo)致癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括血管性癡呆、路易體癡呆、額顳葉變性、帕金森病、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、癲癇等；合并腦外傷引起的認(rèn)知障礙；合并甲減、葉酸、維生素B12缺乏、嚴(yán)重腎臟、肝臟疾病等影響認(rèn)知的疾??；特定藥物影響、酗酒、情緒問題如抑郁、焦慮、精神分裂等。

1.2 研究方法

1.2.1 SPECT檢查 使用帶有16排診斷CT的雙探頭SPECT/CT 斷層顯像儀系Simmens 的Symbia intevo 16。受檢者用眼罩蒙住雙眼，耳塞堵住雙耳，在昏暗、安靜的房間內(nèi)仰臥休息15～20 min后，靜脈注射適量的顯像劑锝-雙半胱乙酯（99mTc-ECD）（約20 mCi），并繼續(xù)封閉視聽，仰臥休息45～60 min后開展局部的腦血流灌注斷層顯像。指導(dǎo)患者采仰臥位，將頭部固定，設(shè)置矩陣64×64，以最小旋轉(zhuǎn)半徑，用連續(xù)旋轉(zhuǎn)斷層采集模式，每旋轉(zhuǎn)一周時間為2 min，采集8周完畢，數(shù)據(jù)自動存盤［11］。

1.2.2 用eZIS進(jìn)行SPECT圖像分析 首先SPM2將重建后的SPECT圖像進(jìn)行校準(zhǔn)，利用12個最佳參數(shù)仿射轉(zhuǎn)換和非線性估計將所有圖像轉(zhuǎn)換為99mTc-ECD的標(biāo)準(zhǔn)腦模板，將轉(zhuǎn)換后的圖像進(jìn)行平滑化處理［12,13］。再用上述方法處理從嬰幼兒到高齡者不同性別的健康人的腦血流SPECT圖像，獲得正常數(shù)據(jù)庫，并納入eZIS中。利用將特定灰質(zhì)區(qū)域中超過全腦像素平均值1/8的部分遮罩后計算得到的全腦平均值，或者較高一側(cè)小腦半球的平均值將所有體素進(jìn)行歸一化，生成標(biāo)準(zhǔn)差影像［13］。應(yīng)用同樣的方法處理本研究中受檢者的影像數(shù)據(jù)，并與正常對照數(shù)據(jù)庫中性別、年齡匹配的SPECT圖像比較，逐個體素進(jìn)行Z分?jǐn)?shù)分析：Z分?jǐn)?shù)=（對照平均值）-（個體值）/對照標(biāo)準(zhǔn)差，獲得每幅SPECT圖像的Z分?jǐn)?shù)圖。后將Z分?jǐn)?shù)圖疊加顯示在經(jīng)解剖標(biāo)準(zhǔn)化的MRI橫斷面、矢狀面、冠狀面及三維腦表面圖像上，獲得eZIS圖像［7,14,15］（圖1）。

圖1 eZIS通過應(yīng)用SPM2和3D-SSP分析SPECT圖像，并與正常數(shù)據(jù)庫對比獲得Z分?jǐn)?shù)的的過程Fig.1 Process of SPECT image analysis by eZIS utilizing SPM2 and 3D-SSP and comparison with normal databases to obtain the Z-score map.

根據(jù)由橫斷面影像所形成的Z分?jǐn)?shù)分布圖，沿著腦表面計算至14 mm深度，求出的數(shù)值表示為腦表面值?？紤]統(tǒng)計學(xué)顯著性，Z分?jǐn)?shù)的下限值多采用標(biāo)準(zhǔn)值2，范圍是2-6［13］。Z分?jǐn)?shù)的正值表示與對照數(shù)據(jù)庫比較rCBF降低，并在圖像中用彩色標(biāo)識出來，從冷色系至暖色系代表血流降低程度逐漸加重。在eZIS中，早期AD特異性感興趣區(qū)體積（VOI）就設(shè)置在雙側(cè)扣帶回后部、楔前葉和頂葉聯(lián)合皮質(zhì)處，采用白線勾畫出來，并自動計算出可評估VOI局部腦血流量的3個指標(biāo)值——嚴(yán)重程度、范圍、比率。嚴(yán)重程度是指VOI中rCBF降低的嚴(yán)重程度，由平均正Z分?jǐn)?shù)表示；范圍是指VOI中rCBF降低的范圍，由VOI中Z值超過閾值2的百分率表示；比率是VOI中rCBF降低的區(qū)域與全腦rCBF降低區(qū)域的比值，即Z值超過閾值2的百分率［7,15］，它表明了與全腦相比，VOI中rCBF降低的特異性。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用Matsuda等［7］報道的可區(qū)分早期AD和無認(rèn)知障礙的健康人的指標(biāo)臨界值：嚴(yán)重程度、范圍和比率分別為1.19、14.2%和2.22倍。單項分析時，嚴(yán)重程度、范圍、比率單項指標(biāo)值超過臨界值即判斷為單項分析陽性，聯(lián)合分析時，只要其中一項指標(biāo)值超過臨界值即判斷為聯(lián)合分析陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究假說為嚴(yán)重程度、范圍、比率能有效地區(qū)分早期AD患者和健康人，研究假說為嚴(yán)重程度、范圍、比率的ROC曲線下面積均大于0.5。參考文獻(xiàn)［7］獲知嚴(yán)重程度、范圍、比率的ROC曲線下面積分別為0.924、0.934、0.862，在α=0.05（單側(cè)），β=0.2，組間比例1∶1.5，采用PASS11估算樣本量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，至少需要納入早期AD患者10人，健康人7人?？紤]10%的失訪率，研究納入早期AD患者12人，健康人8人。

采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；所有資料進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗、方差齊性檢驗；年齡資料多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗；性別、文化程度、MMSE 分?jǐn)?shù)多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni校正法；嚴(yán)重程度、范圍、比率值多組間比較采用Welch's 單因素方差分析，組間兩兩比較采用Gamse Howell檢驗。應(yīng)用二元logistic回歸計算出3個指標(biāo)不同組合的聯(lián)合分析的預(yù)測概率值，應(yīng)用ROC曲線分析嚴(yán)重程度、范圍和比率在早期AD中的診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較

3組受檢者的性別（P=0.58）、年齡（P=0.21）、受教育程度（P=0.88）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；AD 組（P=0.00）、MCI組（P=0.04）的MMSE分?jǐn)?shù)低于NC組，AD組的MMSE分?jǐn)?shù)明顯低于MCI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02，表1）。

表1 3組性別、年齡、文化程度、MMSE分?jǐn)?shù)比較Tab.1 Comparison of gender,age,education level and MMSE scores among the 3 groups

2.2 3組嚴(yán)重程度、范圍和比率的比較

AD 組的嚴(yán)重程度（P=0.00）、范圍（P=0.00）高于MCI組，AD組、MCI組的嚴(yán)重程度（P=0.00）、范圍（P=0.00）、比率（P=0.00）均高于NC組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，AD組、MCI組的比率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.09，表2）。

表2 3組嚴(yán)重程度、范圍、比率3個指標(biāo)值的比較Tab.2 Comparison of the severity,extent,and ratio among the 3 groups

2.3 嚴(yán)重程度、范圍和比率單項及聯(lián)合分析在MCI和AD診斷的價值比較

MCI組和AD組作為金標(biāo)準(zhǔn)陽性組，嚴(yán)重程度、范圍、比率分別單獨分析、3個指標(biāo)值聯(lián)合分析、嚴(yán)重程度和范圍聯(lián)合分析、嚴(yán)重程度和比率聯(lián)合分析、范圍和比率聯(lián)合分析的陽性例數(shù)分別為20例、19例、13例、21例、20例、21例、20例；NC組作為金標(biāo)準(zhǔn)陰性組，所有單項及聯(lián)合分析的陽性例數(shù)均為1例，計算出嚴(yán)重程度、范圍、比率單項及不同組合聯(lián)合分析的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和診斷符合率。在單項分析中，嚴(yán)重程度的靈敏度及診斷準(zhǔn)確率最高，比率的靈敏度及診斷準(zhǔn)確率最低，與單項分析相比，聯(lián)合分析的靈敏度及診斷準(zhǔn)確率增高，特異度不變（表3）。

表3 嚴(yán)重程度、范圍、比率單項及聯(lián)合分析的診斷價值Tab.3 Diagnostic value of single and joint analysis of the severity,range,and ratio forAD(%)

2.4 嚴(yán)重程度、范圍和比率單項及聯(lián)合分析對輕度認(rèn)知障礙診斷的ROC曲線分析

用嚴(yán)重程度、范圍、比率3個指標(biāo)值作ROC曲線，評價單項及聯(lián)合分析的診斷價值（表4，圖2）。對輕度認(rèn)知障礙診斷的ROC曲線分析顯示，單項分析時嚴(yán)重程度的診斷性能最好（AUC=0.911），比率的診斷性能最差（AUC=0.833）。聯(lián)合分析的診斷性能均優(yōu)于單項分析，其中范圍、比率聯(lián)合分析的診斷性能（AUC=0.948）最高。AD源性輕度認(rèn)知障礙（MCI）及AD癡呆患者的典型圖像（圖3、4）。

圖2 嚴(yán)重程度、范圍、比率單項及聯(lián)合分析對輕度認(rèn)知障礙診斷的ROC曲線Fig.2 ROC curve of single and joint analysis of the severity,range,and ratio for diagnosis of mild cognitive impairment.

圖3 一例49歲男性患者，臨床診斷AD源性輕度認(rèn)知障礙Fig.3 An eZIS image of a 49-year-old man with mild cognitive impairment caused by Alzheimer's disease.His total Mini Mental State Examination (MMSE) score was 25(high school education level).The values for severity,range,and ratio were 1.74,25.83%,and 3.25 times,respectively.Decreased rCBF was identified in the bilateral parietal association cortices,bilateral prefrontal lobe and part of the right temporal lobe.

表4 嚴(yán)重程度、范圍、比率單項及聯(lián)合分析對輕度認(rèn)知障礙診斷的ROC曲線參數(shù)Tab.4 ROC curve parameters of single and joint analysis of the severity,range,and ratio for diagnosis of mild cognitive impairment

3 討論

隨著我國人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病的發(fā)病率逐漸升高，在我國進(jìn)行的一項城鄉(xiāng)人群調(diào)查中顯示，65歲以上的人群癡呆患病率可達(dá)5.14%，而AD的患病率占癡呆總數(shù)的62%［16］。輕度認(rèn)知障礙（MCI）是老年人出現(xiàn)輕度記憶或認(rèn)知障礙，介于正常老化和早期癡呆之間，但未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］。2011版NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)將AD視為包括MCI在內(nèi)的連續(xù)的疾病過程［10］，有流行病學(xué)調(diào)查顯示，每年有10%～15%MCI人群進(jìn)展為AD［18,19］。因此，早期識別AD源性的MCI對疾病的早期診斷和干預(yù)有著重要意義。

典型早期AD腦血流灌注SPECT會出現(xiàn)雙側(cè)楔前葉、后扣帶回及頂葉聯(lián)合區(qū)rCBF的降低，可呈不對稱性。有研究發(fā)現(xiàn)，由于在平靜狀態(tài)下的正常人中，后扣帶回的代謝活動與初級視覺皮層的代謝活動一樣高，因此很難通過視覺來區(qū)分早期AD 患者這一區(qū)域的改變［20］。簡易Z-Score成像系統(tǒng)（eZIS）作為一種影像分析方法，可根據(jù)Z分?jǐn)?shù)檢定進(jìn)行統(tǒng)計處理，在臨床上的實用度較高。即使不同個體間的腦血流會存在一些生理學(xué)變化，而可能使統(tǒng)計的敏感度降低，但在分析時會使特異度增高［13］。通過將早期AD rCBF降低的特定區(qū)域合并到eZIS中，并作為感興趣體積（VOI）獲得指標(biāo)值，并根據(jù)指標(biāo)截值客觀地進(jìn)行早期AD診斷。雖然缺乏最后的病理來證實eZIS的診斷結(jié)果，但已有學(xué)者應(yīng)用一種Aβ-PET顯像即11C-PiB PET對eZIS-SPECT顯像的結(jié)果進(jìn)行了驗證，他們在eZIS指標(biāo)值異常的患者中發(fā)現(xiàn)了中度到最高程度的淀粉樣蛋白沉積，這也間接地證明了eZIS 診斷的準(zhǔn)確性［21］。至今，SPECT 影像的eZIS分析因其優(yōu)于視覺分析［20-23］，已被作為AD的早期診斷方法應(yīng)用于臨床。

此外，eZIS在AD以外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面也具有一定的應(yīng)用價值，Waragai等［20］應(yīng)用eZIS-SPECT對路易體癡呆、額顳葉癡呆、特發(fā)性帕金森病、血管性帕金森綜合征、小腦型多系統(tǒng)性萎縮、皮質(zhì)小腦萎縮和肌萎縮側(cè)索硬化癥的圖像進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)了每種疾病的特異性rCBF降低模式，雖然所研究病例數(shù)量較少，但也為復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷提供了影像學(xué)參考。eZIS的另一大優(yōu)勢就是可實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享。該程序利用Hoffman三維腦模來獲得校正因子，進(jìn)而調(diào)整SPECT掃描儀之間的系統(tǒng)差異，目前從同一腦模SPECT圖像獲得的轉(zhuǎn)換圖的使用可提供非常相似的SPECT數(shù)據(jù)［24］。在不同掃描儀間對這些SPECT圖像進(jìn)行比較分析時，SPM證明了這種轉(zhuǎn)換的適當(dāng)?shù)挠行裕?2］。但也有學(xué)者［13］認(rèn)為盡管eZIS在實現(xiàn)正常數(shù)據(jù)庫共享方面是有實用價值的，但考慮不同機構(gòu)的SPECT掃描儀參數(shù)、準(zhǔn)直器、散射和衰減校正算法之間存在較大差異，eZIS進(jìn)行儀器間校正可能不夠精準(zhǔn)，未來可能需進(jìn)一步改良。

MMSE量表因其敏感性強、易操作等特點，是國內(nèi)外最常用的癡呆篩查量表［25］，主要用于AD初步篩查和判斷癡呆嚴(yán)重程度［26］。從本研究也可以看出，隨著認(rèn)知障礙的加重，MMSE分?jǐn)?shù)也隨之下降。有研究證實，18FFDG PET和SPECT血流灌注顯像于AD早期發(fā)現(xiàn)后扣帶回皮質(zhì)和楔前葉的低代謝和低灌注，隨著疾病的進(jìn)展，后出現(xiàn)雙側(cè)、多不對稱的后顳頂聯(lián)合區(qū)的低代謝和低灌注，病程晚期額葉也會受到影響［27］。本次研究發(fā)現(xiàn)，早期AD患者的eZIS指標(biāo)值較正常人增高，說明eZIS可對VOI區(qū)域的血流灌注降低情況進(jìn)行數(shù)值化顯示。

當(dāng)本研究應(yīng)用Matsuda等［7］提出的嚴(yán)重程度、范圍、比率的指標(biāo)截值對早期AD患者與正常老年人進(jìn)行區(qū)分時，ROC分析顯示Az值分別為0.911、0.854和0.833，這與Matsuda等［7］的研究結(jié)果——0.924、0.934和0.862相似。同時，我們發(fā)現(xiàn)AD患者的嚴(yán)重程度和范圍這兩個數(shù)值較MCI患者增加，這在一定程度上說明eZIS的這2個指標(biāo)值可反映AD病情的進(jìn)展，較多縱向研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)化為AD的MCI患者中，頂顳葉、后扣帶區(qū)、楔前葉的18F-FDG攝取或腦血流灌注低于未轉(zhuǎn)化的MCI患者［28-30］，這些變化對AD具有較高的預(yù)測價值?？紤]到本研究病例數(shù)較少，因此未對MCI和AD的指標(biāo)截值進(jìn)行分析，未來可納入更多的病例對MCI轉(zhuǎn)換進(jìn)行預(yù)測研究。在MCI和AD患者中，比率數(shù)值未見明顯差異，我們考慮這是因為比率反映的是VOI中rCBF降低相對于全腦rCBF降低的特異性，可能有助于AD與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的鑒別［14］，已有研究人員發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用比率對AD和血管性癡呆進(jìn)行區(qū)分［8］。

圖4 一例55歲女性患者，臨床診斷AD癡呆階段Fig.4 An eZIS image of a 55-year-old woman with Alzheimer's disease.Her total Mini Mental State Examination (MMSE) score was 8 (primary school education).The values for severity,range,and ratio were 2.52,61.88%,and 5.03 times,respectively.A significant rCBF decrease was found in an area extending from the posterior cingulate cortex to the precuneus,the bilateral parietal association cortices and the left temporal lobe.

此外，我們發(fā)現(xiàn)比率的早期AD診斷能力較差，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果相一致［7,8,31］，但我們的研究結(jié)果表明嚴(yán)重程度的診斷能力略強于范圍，這與以前提出范圍的鑒別力略高于嚴(yán)重程度［31］不一致。我們考慮這可能與本研究樣本量較少、研究人群以及診斷方法不同有關(guān)，之前的研究學(xué)者采用的是NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)。Ishii等［8］提出，在缺血性疾病中，rCBF降低區(qū)域的擴大會導(dǎo)致局部血流顯著降低，而在功能性疾病中嚴(yán)重程度的增加很少見，這可能是解釋在評估功能性疾病時，rCBF降低區(qū)域的范圍比嚴(yán)重程度鑒別能力更高的原因。

本次我們開展了先前未進(jìn)行過的研究，即探討3個指標(biāo)值聯(lián)合分析的診斷價值。我們的結(jié)果首次表明，在區(qū)別MCI、AD患者與健康人的能力方面，不同組合的聯(lián)合分析均強于單項分析，其中范圍、比率聯(lián)合分析的鑒別能力較強。目前我們建議，臨床應(yīng)用時可進(jìn)行聯(lián)合分析診斷，尤其是范圍、比率聯(lián)合分析。但考慮到本研究樣本量較少，且未有其他學(xué)者開展相關(guān)研究，因此結(jié)果尚需經(jīng)大量的臨床實踐進(jìn)一步驗證。

Ishii等［8］發(fā)現(xiàn)了不同的情況，但他們使用Matsuda等［7］提出的指標(biāo)截值時，計算出的靈敏度和特異度均較低，而適當(dāng)?shù)慕档突蛟龈邤?shù)值，會獲得更高的靈敏度和特異度。他們提出了一些造成這些現(xiàn)象的原因：可能涉及檢查機構(gòu)之間的差異，雖然eZIS具有能在不同準(zhǔn)直器之間轉(zhuǎn)換SPECT圖像，并共享正常數(shù)據(jù)庫的能力，但他們認(rèn)為這仍不足夠，當(dāng)他們使用這個轉(zhuǎn)換方案和正常數(shù)據(jù)庫時，發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)某些區(qū)域會有提高Z分值的趨勢；腦模圖像和患者腦灌注SPECT圖像之間的數(shù)據(jù)處理不同，以及由于Talairach腦模與eZIS對照數(shù)據(jù)庫中的日本人的腦形態(tài)不同，對腦形態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)化不夠。因此他們提出，每個機構(gòu)都需要設(shè)置自己的截值，減少eZIS中的假陽性，補償機構(gòu)之間的差異，并改進(jìn)腦形態(tài)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化。由于本研究所得初步結(jié)果與Matsuda等［7］相近，并且病例數(shù)較少，所以并未開展設(shè)置新截值的研究，這也是未來研究方向之一。

本研究存在以下不足：（1）納入病例數(shù)較少，統(tǒng)計結(jié)果可能存在一定偏倚，需要進(jìn)一步擴大樣本量證實本研究的初步結(jié)論，同時，eZIS在正常數(shù)據(jù)庫的通用化方面，設(shè)置了不同SPECT儀器間的影響轉(zhuǎn)換程序［32］，因此將來可通過共享eZIS中的正常數(shù)據(jù)庫，開展不同機器及不同機構(gòu)間的多中心合作研究［20,33］；（2）本文為橫斷面研究，并未追蹤MCI患者的臨床轉(zhuǎn)歸，因為MCI具有臨床異質(zhì)性，一項Meta分析顯示［34］，有20～40%的MCI患者最終未轉(zhuǎn)換為AD，他們可能進(jìn)展為其他類型的癡呆，或者保持MCI狀態(tài)穩(wěn)定，部分甚至恢復(fù)正常；（3）本研究未將路易體癡呆（DLB）完全排除，DLB是僅次于AD的老年人較常見癡呆類型［35］，DLB與AD都可出現(xiàn)認(rèn)知障礙，當(dāng)DLB患者枕葉rCBF下降不明顯時，兩者鑒別診斷并非易事［20］，因為有報道稱在DLB患者的后扣帶回、楔前葉可觀察到rCBF的下降［36,37］，因此不能完全排除DLB病例可能；（4）MMSE量表因簡單易行，是臨床上應(yīng)用最多的量表，但同時存在一定的缺點，如受教育程度、語言等干擾因素的影響，有假陽性、假陰性的可能［38］，有薈萃分析發(fā)現(xiàn)其鑒別正常老人和MCI的敏感度和特異度并不高，分別僅為63.4%和65.4%［39］，因此未來需要更精確的臨床量表進(jìn)行評估。

綜上所述，應(yīng)用eZIS中的嚴(yán)重程度、范圍、比率3個指標(biāo)值對早期阿爾茨海默病患者和健康人進(jìn)行腦血流灌注SPECT自動化分析，結(jié)果顯示eZIS在阿爾茨海默病的早期診斷方面具有較高的臨床應(yīng)用價值。

致謝：作者感謝洪光威教授對本研究提供的eZIS技術(shù)建議和支持!