糖尿病視網(wǎng)膜病變患者發(fā)病危險因素：基于SS-OCTA檢測指標的分析△

趙芳 裴超 蔡志鵬 張紅

2030年，據(jù)預(yù)測全球糖尿病罹患率約為4.4%。雖然2000年估計有1.71億糖尿病患者，但預(yù)計到2030年，其數(shù)量將增加一倍余，達到3.66億[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是不可逆的視力障礙和失明的主要原因，幾乎35%的糖尿病患者受到其影響。DR是糖尿病導致的嚴重的眼部微血管并發(fā)癥，由于長期高血糖的影響，視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞受損、血-視網(wǎng)膜屏障遭到破壞，視網(wǎng)膜微小血管和神經(jīng)元受到損害；眼底出現(xiàn)不同程度的微血管瘤、滲出、出血、靜脈改變、新生血管生成等病變[2]。

光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)是近年來發(fā)展起來的一種快速而安全的評估視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的新技術(shù)，具有比傳統(tǒng)FFA更高的對比度和分辨率，能使視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)無創(chuàng)可視化，并允許在毛細血管水平上精確評估血管損傷。既往我們使用OCTA時發(fā)現(xiàn)DR患者淺層毛細血管叢血流密度(SCP)、深層毛細血管叢血流密度(DCP)和脈絡(luò)膜毛細血管的血流密度均降低。有研究發(fā)現(xiàn)，DR患者的脈絡(luò)膜血管指數(shù)(CVI)較正常人低，且CVI與視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)層厚度呈正相關(guān)，與外核層、光感受器細胞層和脈絡(luò)膜厚度呈負相關(guān)[3]。超廣角掃頻源OCTA(SS-OCTA)是繼時域OCT、普通頻域 OCT之后的第三代頻域OCT技術(shù)。與前兩代OCT技術(shù)相比，具有掃描速度更快、圖像信噪比更高、穿透深度更深的特點。SS-OCTA在成像深度上比普通頻域OCT具有明顯的優(yōu)勢，1050 nm波長光線在眼底不容易被組織吸收，在白內(nèi)障、眼底出血、脈絡(luò)膜疾病等的診斷中具有重要參考價值。SS-OCTA改變了我們接近脈絡(luò)膜的方式，可以直接對CVI以及脈絡(luò)膜毛細血管灌注進行自動測量。本研究采用二元Logistic回歸分析對本院收治的120例DR及非DR(NDR)患者采集到的SS-OCTA數(shù)據(jù)進行分析研究，以便為早期DR的篩查工作提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2020年9月至2021年4月于本院就診的2型糖尿病120例患者的臨床資料，所有患者均簽署知情同意書，根據(jù)患者是否合并DR，分為DR組(n=60)與NDR組(n=60)。2型糖尿病診斷標準：既往診斷為2型糖尿病或者經(jīng)非同日3次靜脈空腹血糖>7.0 mmol·L-1、隨機血糖>11.1 mmol·L-1的首診患者。DR診斷標準：(1)診斷為2型糖尿病；(2)符合國際眼科協(xié)會發(fā)布的DR診斷標準[4]，眼底檢查視網(wǎng)膜有典型的微血管瘤、滲出、出血、靜脈串珠樣改變及視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，眼底熒光血管造影顯示片狀無灌注區(qū)等，或發(fā)生增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。納入標準：(1)符合2型糖尿病或DR的診斷標準；(2)年齡20～80歲；(3)視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)清晰；(4)患者知情同意。 排除標準：(1)排除患有其他視網(wǎng)膜疾病者，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、 視網(wǎng)膜動脈阻塞、高血壓視網(wǎng)膜病變等；(2)排除屈光間質(zhì)不清、核性白內(nèi)障患者，排除固視、配合欠佳者；(3)排除OCT顯示視網(wǎng)膜明顯水腫、視網(wǎng)膜脫離者。

1.2 測量方法所有受試者均行SS-OCTA[視微影像(河南)科技有限公司，型號：VG200D]掃描，所有掃描均在滴用5 g·L-1復(fù)方托吡卡胺滴眼液和100 g·L-1去氧腎上腺素散瞳后采集圖像。采用3 mm×3 mm模式進行en face和B-scan掃描，自動獲得以下測量值：黃斑中心凹厚度(CMT)、視網(wǎng)膜外層厚度、SCP(去除大血管)、DCP、脈絡(luò)膜毛細血管灌注(CPI)、CVI，采用手動分層對圖像進行分層后得出RPE層、光感受器細胞層(IS/OS;即從外界膜到RPE層上界)的厚度值。所有掃描均由同一名經(jīng)驗豐富的操作員進行。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者臨床資料對比見表1。由表1可見，DR組患者年齡高于NDR組，糖尿病病程長于NDR組，男性患者占比高于NDR組，差異均具有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；NDR組患者的IS/OS厚度、DCP、CPI、SCP(除去大血管)均高于DR組，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.001)；DR組與NDR組患者的CMT、視網(wǎng)膜外層厚度、RPE層厚度、CVI相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

表1 兩組患者的臨床資料特征

2.2 單因素Logistic回歸分析通過單因素Logistic回歸對所有因素進行初篩后發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、糖尿病病程、IS/OS層厚度、DCP、CPI、SCP(除去大血管)與DR發(fā)病存在相關(guān)性(均為P<0.05),CMT、視網(wǎng)膜外層厚度、RPE層厚度、CVI與DR發(fā)病均不相關(guān)(均為P>0.05)(表2)。

表2 DR患者單因素Logistic回歸結(jié)果分析

2.3 多因素Logistic回歸分析采用逐步回歸法自動篩選有意義的變量。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，IS/OS層厚度，DCP、糖尿病病程、SCP(去除大血管)是DR發(fā)病的獨立危險因素(表3)。將上述多因素分析變量引入多元回歸方程，建立其預(yù)測模型為：Logit(p)=32.371-0.200×SCP(除去大血管)-0.320×DCP-0.182×(IS/OS層厚度)。

表3 DR患者多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 構(gòu)建ROC曲線評價Logistic回歸預(yù)測模型模型系數(shù)總檢驗P<0.001，表明模型總體有意義，經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，χ2=13.066，P=0.110，說明模型預(yù)測概率與實際發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明模型擬合優(yōu)度較好。通常ROC曲線的AUC取值范圍為0≤AUC≤1，在AUC大于0.5的情況下，AUC越接近于1說明診斷的準確性越高。一般認為0.50.9表示診斷價值高。綜合考慮臨床實際和不同SS-OCTA指標建立5種不同的ROC曲線診斷模型(Model 1-Model 5)(表4、圖2)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，校正年齡、性別及糖尿病病程后，與其他4個模型相比，Model 5聯(lián)合的指標最多，AUC最大[AUC=0.951，95%CI(0.912～0.991)]，說明此模型診斷價值高。

表4 Logistic回歸各預(yù)測模型的ROC曲線的AUC

圖1 Logistic回歸各預(yù)測模型的ROC曲線

3 討論

近年來，DR發(fā)病率逐年升高，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。目前DR的發(fā)病機制尚不明確，使得臨床中對DR 的認識存在局限，對其發(fā)病相關(guān)危險因素的研究可以為早期防治提供依據(jù)。本研究基于SS-OCTA檢測結(jié)果，采用Logistic回歸對危險因素進行分析，以期為本病臨床防治提供思路。

本研究的結(jié)果中，DR組男性患者占比較NDR組高，差異具有統(tǒng)計學意義，這一結(jié)果與Damian等[3]的研究結(jié)果一致，考慮可能與男性嗜煙酒比例相對更高相關(guān)。本研究中DR患者的發(fā)病與較長的糖尿病病程、較大的年齡相關(guān)。Zhang等[5]研究也發(fā)現(xiàn)了DR患病率與較長的糖尿病病程[OR=1.06；95%CI為1.03～1.10]之間存在關(guān)聯(lián)。

在本研究結(jié)果中，SCP(除去大血管)、DCP血管密度及IS/OS層厚度是早期DR發(fā)病的獨立危險因素。DR是糖尿病微血管病變的長期表現(xiàn)，影響近50%的糖尿病患者，視網(wǎng)膜內(nèi)血管包含兩種不同的毛細血管叢，SCP位于神經(jīng)纖維和神經(jīng)節(jié)細胞層，而DCP位于內(nèi)核層和外叢狀層的外緣。本研究結(jié)果顯示，DR患者的SCP(除去大血管)、DCP較NDR患者降低，Carnevali等[6]、Dimitrova等[7]基于OCTA的研究結(jié)果顯示，NDR患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜SCP和DCP的血管密度顯著降低。

脈絡(luò)膜毛細血管為視網(wǎng)膜外層提供氧氣和代謝交換，包括RPE層和光感受器細胞層。RPE-光感受器復(fù)合體在視網(wǎng)膜中具有最高的代謝需求，視網(wǎng)膜循環(huán)提供了約15%的光感受器內(nèi)節(jié)代謝活性，當缺氧導致脈絡(luò)膜循環(huán)受損時，視網(wǎng)膜循環(huán)外層的氧氣供應(yīng)增加，表明脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜循環(huán)均供應(yīng)光感受器細胞的代謝需求。由于脈絡(luò)膜毛細血管本身不具有自動調(diào)節(jié)功能，當脈絡(luò)膜循環(huán)下降時，進一步的外層毛細血管叢受損導致光感受器細胞損傷。但目前尚不清楚脈絡(luò)膜改變是視網(wǎng)膜病變進展的原因還是結(jié)果。Nagaoka等[8]研究NDR患者的臨床前改變，結(jié)果顯示，與DR患者相比，NDR患眼的脈絡(luò)膜黃斑中心凹血流面積顯著減少，提示DR患者的早期血液循環(huán)受損可能始于黃斑中心凹脈絡(luò)膜層。本研究對兩組患者CPI進行卡方檢驗發(fā)現(xiàn)，DR組CPI明顯小于NDR組，與Nagaoka等[8]的研究結(jié)果一致。據(jù)此我們推測，DR組患者IS/OS層變薄與CPI減少相關(guān)，脈絡(luò)膜缺血使IS/OS層得不到滋養(yǎng)，故而IS/OS層厚度變薄。Borrelli等[9]通過對NPDR患者橢圓體區(qū)反射率的測量發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜毛細血管灌注與IS/OS層的健康有著很強的聯(lián)系，強調(diào)了視網(wǎng)膜外層對脈絡(luò)膜營養(yǎng)和氧合的依賴性[10]。這也解釋了本結(jié)果中DR組患者IS/OS層變薄，源于脈絡(luò)膜缺氧后對IS/OS層的滋養(yǎng)減少。Gella等[11]和Tonade等[12]均認為，光感受器細胞層厚度的減少，可以通過光感受器細胞本身對潛在損傷性升高的葡萄糖環(huán)境產(chǎn)生的超氧化物和可溶性炎癥因子增加來解釋。

CVI是血管腔面積與脈絡(luò)膜總面積的比值，是一種新的生物測量指標，正在逐漸被應(yīng)用于各種眼部疾病的脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)觀測中。盡管吲哚菁綠血管造影被認為是脈絡(luò)膜檢查的金標準，但由于具有侵入性，吲哚菁綠血管造影較少作為監(jiān)測工具的優(yōu)先選擇[13]。有證據(jù)表明，糖尿病患者脈絡(luò)膜血管的大小和密度均降低，如Ferrara等[14]研究顯示,糖尿病患者Sattler層和Haller層的中間和大血管丟失,DR患者的CVI較正常人降低。本研究結(jié)果提示，DR組與NDR組CVI差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)論的不同可能與測量的黃斑中心凹下脈絡(luò)膜區(qū)域面積不同或不同的儀器類型CVI的算法、測量手段存在差異等有關(guān)。

本研究通過二元Logistic回歸建立DR發(fā)病概率預(yù)測模型，糖尿病病程、SCP(除去大血管)、IS/OS層厚度、DCP在分析中均具有統(tǒng)計學意義。進入回歸方程分析，采用ROC曲線法對概率預(yù)測模型進行評價，預(yù)測準確率高達95.1%，說明模型預(yù)測效果較好，能較為準確地預(yù)測DR發(fā)病率。該模型能夠提供定量決策依據(jù)，這對于臨床醫(yī)生對患者的快速診斷及早期干預(yù)很有利，為早期篩查DR提供方便、快捷的工具。