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    2型糖尿病患者尿微量白蛋白與外周動(dòng)脈疾病的相關(guān)性

    2021-07-21 07:38:58謝沂均
    中外醫(yī)療 2021年14期
    關(guān)鍵詞:蛋白尿微量白蛋白

    謝沂均

    廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科,廣東廣州 510080

    目前全球有4.63億成年人患有糖尿病,其中1/2的糖尿病患者未被診斷[1]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)發(fā)病的確切時(shí)間通常無(wú)法確定,在初次診斷2型糖尿病時(shí),即可能合并糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD),而也有部分糖尿病患者因無(wú)法愈合的下肢潰瘍來(lái)醫(yī)院就診,提示糖尿病合并外周動(dòng)脈病變(peripheral arterial disease,PAD)。近年來(lái),一些非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素,如腎功能損害成為動(dòng)脈粥樣硬化臨床研究的熱點(diǎn)。糖尿病患者合并DKD后,心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[2]。研究表明,慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)對(duì)PAD患者的發(fā)病率、病死率及醫(yī)療費(fèi)用有極大影響[3]。該研究選取廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科2018年9月—2020年7月的T2DM患者468例,通過(guò)評(píng)估T2DM合并PAD患者糖尿病腎病進(jìn)展,檢測(cè)尿微量白蛋白水平,分析尿微量白蛋白與PAD的相關(guān)性,旨在更深入地了解糖尿病患者微血管病變與大血管病變的關(guān)系,為T(mén)2DM患者早期診斷及預(yù)測(cè)PAD提供理論依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象

    回顧性選取于廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科住院治療的T2DM患者468例,其中男248例,女220例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡在18~80歲;②2型糖尿病符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);③無(wú)足潰瘍、壞疽及足部感染。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他類(lèi)型糖尿病;②既往接受下肢手術(shù);③有糖尿病急性并發(fā)癥;④?chē)?yán)重心、腦血管疾?。虎輫?yán)重肝、腎功能不全。根據(jù)尿微量白蛋白排泄率分為無(wú)蛋白尿組(normal albuminuria,N組,165例)、微量白蛋白尿組(microalbuminuria,MICRO組,139例)、大量蛋白尿組(macro albuminuria,MACRO組,164例)。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),倫理號(hào)K-2020-109-01。

    1.2 方法

    收集患者的年齡、性別、病程、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒 張 壓(diastolic blood pressure,DBP)、合并視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR),體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。禁食10~12 h,于次日晨空腹抽取肘靜脈血5 mL,室溫靜置約30 min,3000 r離心10 min,提取血清,-80℃保存。采用OLYMPUS AU-5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose,F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(postprandial plasma glucose,PPG)、空腹C肽(C-peptide,Cpep)、餐后2 hC肽(2 hCpep)、血肌酐(creatinine,CR)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、谷 丙 轉(zhuǎn) 氨 酶(alanine aminotransferase,ALT)、三 酰 甘 油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、白蛋白(albumin,ALB)等,計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。固定專(zhuān)人操作,美國(guó)GE LOGIQ E9型彩色超聲診斷儀檢查下肢血管,觀察管腔內(nèi)膜中層厚度有無(wú)增厚、斑塊、狹窄形成,檢測(cè)部位為雙側(cè)股總動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、脛(前)后動(dòng)脈、足背動(dòng)脈。根據(jù)下肢動(dòng)脈彩超進(jìn)行外周動(dòng)脈疾病的動(dòng)脈硬化閉塞分級(jí)[4]。見(jiàn)表1。

    表1 外周動(dòng)脈硬化閉塞分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

    1.3 統(tǒng)計(jì)方法

    采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以(±s)表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析,計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示,采用χ2檢驗(yàn)。偏相關(guān)分析T2DM患者下肢血管病變分級(jí)與各指標(biāo)的相關(guān)性。以P<0.05或P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 研究對(duì)象的一般資料

    結(jié)果顯示,MACRO組、MICRO組與N組3組間的性 別、DBP、BMI、PPG、2 hCpep、ALT、TG、TC、LDL-C、HbA1c的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與另兩組相比,MACRO組的年齡更大、糖尿病病程更長(zhǎng)、SBP、FPG、空腹Cpep均較高,同時(shí)伴有明顯的腎臟損傷,eGFR較低,24 h尿蛋白定量及CR均較高。MACRO組的ALB均顯著低于N組及MICRO組(P<0.05),而DR率則高于N組及MICRO組。而MICRO組的年齡、糖尿病病程、SBP、FPG、空腹Cpep、24 h尿蛋白定量及CR處于中等水平,N組的則最小?;颊叩幕举Y料見(jiàn)表2。

    表2 研究對(duì)象的一般資料

    2.2 尿微量白蛋白水平與PAD分級(jí)的關(guān)系

    MACRO組的PAD分級(jí)高于MICRO組及N組,MICRO組的PAD分級(jí)高于N組,3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

    2.3 相關(guān)性分析

    在校正其余混雜因素后,通過(guò)相關(guān)性分析顯示,尿微量白蛋白排泄率與24 h尿蛋白定量、PAD分級(jí)相關(guān)關(guān)系顯著,相關(guān)性密切,呈正相關(guān)(P<0.05),與TG、LDLC、TC關(guān)系較密切(P<0.05),與TG、LDL-C呈正相關(guān),與TC呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表4。

    表4 相關(guān)性分析

    3 討論

    在長(zhǎng)期研究中,確診為糖尿病20年以上的患者腎臟病變的累積發(fā)生率約為27%~60%,出現(xiàn)蛋白尿后10年終末期腎臟?。╡nd stage renal disease,ESRD)的發(fā)生率約為10%~35%,伴有糖尿病的ESRD患者心血管疾病病死率更高,這可能是由于糖尿病加劇了患者動(dòng)脈硬化的程度。事實(shí)上,大多數(shù)糖尿病腎病患者都合并心血管疾病。血糖升高以及糖尿病本身,通過(guò)多種機(jī)制,包括胰島素抵抗、炎癥、內(nèi)皮功能障礙,以及葡萄糖對(duì)微血管的毒性作用,導(dǎo)致心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。糖尿病和慢性腎臟疾病都與CVD密切相關(guān),控制血糖和血壓可以降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是,多數(shù)糖尿病患者死于CVD,并非CKD[6]。與糖尿病相關(guān)的,最常見(jiàn)和最典型的CVD是冠心病、腦血管病、外周動(dòng)脈疾病和充血性心力衰竭。外周動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)好發(fā)于2型糖尿病患者,并與心血管疾病密切相關(guān),是臨床上常見(jiàn)的糖尿病大血管并發(fā)癥之一,是下肢截肢的一個(gè)重要原因。一旦出現(xiàn)缺血性壞疽、間歇性跛行,其治療難度較大,不僅使患者感到生理上的痛苦,還會(huì)使患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)逐漸增加。與1型糖尿病患者相比,2型糖尿病患者糖尿病足并發(fā)癥的患病率更高[7]。對(duì)于糖尿病患者來(lái)講,即使存在PAD,癥狀往往不典型,如缺乏間隙性跛行,靜息痛;另外一方面,足潰瘍的患者往往同時(shí)存在動(dòng)脈鈣化,足部感染,水腫和周?chē)窠?jīng)病。這些因素均導(dǎo)致PAD診斷比沒(méi)有糖尿病的患者更具有挑戰(zhàn)性。不到1/3的醫(yī)生認(rèn)識(shí)到糖尿病相關(guān)的周?chē)窠?jīng)病變的表現(xiàn),即使患者有癥狀,而且,醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員對(duì)糖尿病足并發(fā)癥的綜合管理和治療缺乏了解[1]。糖尿病合并PAD預(yù)后較差,比多數(shù)惡性腫瘤的5年病死率還要高,接近于50%,進(jìn)一步,糖尿病合并PAD的截肢患者2年內(nèi)病死率即達(dá)50%。顯而易見(jiàn),全面診治合并糖尿病的PAD患者至關(guān)重要。

    如今,有關(guān)PAD的大多數(shù)研究都將踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI)評(píng)估作為篩選測(cè)試。該測(cè)量是簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)且廉價(jià),正常ABI介于1~1.3[8]之間,0.91~0.99可接受,ABI低于0.9表示存在PAD。ABI具有較高的敏感性和特異性,但不能對(duì)所有類(lèi)型的患者都達(dá)到如此高的準(zhǔn)確率。老年人、糖尿病患者或腎病患者的動(dòng)脈通常鈣化,且大部分存在血管硬化,導(dǎo)致此類(lèi)病例的敏感性較差[9],對(duì)于一組患有PAD的患者,ABI似乎正常(1~1.3)甚至是超常(高于1.3)[9]。同時(shí)ABI僅在存在能夠降低踝部收縮壓的晚期動(dòng)脈病變的情況下才導(dǎo)致異常,因此下肢的早期動(dòng)脈粥樣硬化病變不能通過(guò)ABI測(cè)量來(lái)檢測(cè)[10]。該研究擬評(píng)估合并或不合并尿蛋白的糖尿病患者中發(fā)生PAD的風(fēng)險(xiǎn),考慮在糖尿病患者或動(dòng)脈鈣化的老年人中,ABI敏感性較低,容易出現(xiàn)假陰性,故對(duì)于PAD的早期識(shí)別,使用超聲作為無(wú)創(chuàng)影像學(xué)評(píng)估。血管彩超可以很好測(cè)量?jī)?nèi)中膜厚度、斑塊大小、明確斑塊性質(zhì),結(jié)合彩色多普勒成像及頻譜多普勒可以診斷動(dòng)脈狹窄或閉塞的部位和程度。超聲檢查目前在臨床上作為篩查首選的檢查方法,可準(zhǔn)確診斷病變部位及程度。一項(xiàng)研究比較了彩色多普勒成像和血管造影在51例患者的100條腿上的閉塞和狹窄,閉塞檢測(cè)的敏感性為95%,特異性為99%;狹窄檢測(cè)的敏感性為92%,特異性為97%[9]??傮w來(lái)說(shuō),雖然ABI作為輔助診斷的初始臨床試驗(yàn)是有用的,但ABI無(wú)法確定動(dòng)脈狹窄或閉塞的位置。而血管超聲用于確定解剖、血流動(dòng)力學(xué)和病變形態(tài),被認(rèn)為是診斷外周動(dòng)脈疾病、揭示動(dòng)脈閉塞和狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)和非常有力的工具[10]。

    CKD患者發(fā)生心血管事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與已有冠心病患者相似,而ESKD患者透析時(shí)發(fā)生心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的40~50倍[11]。慢性腎臟疾病導(dǎo)致截肢率高1.8倍,且隨著慢性腎臟疾病階段的增加而逐步增加。慢性腎臟病使外周血管疾病患者的院內(nèi)病死率增加,隨著慢性腎臟病分期升高,風(fēng)險(xiǎn)逐步增加。 慢性腎臟病4期和Fontaine IV期并存的患者的院內(nèi)病死率最高。與整個(gè)PAD隊(duì)列相比,慢性腎臟疾病導(dǎo)致費(fèi)用增加15%,住院時(shí)間增加21%。提示CKD對(duì)PAD住院患者的發(fā)病率、院內(nèi)病死率、截肢、住院時(shí)間長(zhǎng)短和報(bào)銷(xiāo)費(fèi)用的階段性影響[12]。

    糖尿病腎病的發(fā)生對(duì)糖尿病下肢血管病變有早期預(yù)警作用,風(fēng)險(xiǎn)的增加是多因素的,包括晚期腎功能衰竭與胰島素抵抗、高血壓、血脂異常[13]、血管鈣化[14]、慢性炎癥、蛋白質(zhì)能量消耗和缺乏規(guī)律運(yùn)動(dòng)[15]等,有研究表明[16],大量蛋白尿可能是動(dòng)脈硬化的早期指標(biāo)。微量白蛋白尿作為糖尿病腎損害最早期、最敏感的指標(biāo)之一,已被證實(shí)其出現(xiàn)可能提示T2DM患者存在全身廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,包括全身的大動(dòng)脈。既往研究證實(shí)[17],在糖尿病受試者中,合并白蛋白尿的患者患PAD風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有蛋白尿的1.90倍,但并沒(méi)有對(duì)蛋白尿的程度進(jìn)一步研究,同時(shí),對(duì)于非糖尿病受試者,白蛋白尿的程度與PAD無(wú)關(guān)。一項(xiàng)研究表明[18],大量蛋白尿的患者空腹血糖、尿素氮、肌酐、收縮壓均大于無(wú)蛋白尿及微量蛋白尿的患者,下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率也明顯較高,但該研究針對(duì)下肢病變的調(diào)查主要采用問(wèn)卷法,客觀性不足。中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在年齡超過(guò)50歲的2型糖尿病人群中,蛋白尿比eGFR<60 mL/min/1.73 m2更能說(shuō)明周?chē)鷦?dòng)脈疾病[19]。該研究中共采集了468例2型糖尿病患者的生化指標(biāo),其中分為無(wú)蛋白尿組、微量白蛋白尿急大量蛋白尿組,通過(guò)下肢動(dòng)脈彩超評(píng)估下肢動(dòng)脈硬化的程度,在調(diào)整了潛在的混雜因素后,發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并大量蛋白尿的患者動(dòng)脈硬化閉塞程度更高,印證了大量蛋白尿的2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈病變率更高這一觀點(diǎn)。

    作為糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥之一,糖尿病性腎病和周?chē)鷦?dòng)脈疾病均被認(rèn)為是一種廣泛性的內(nèi)皮功能障礙,由一氧化氮的生物利用度降低引起,實(shí)際上是在微量白蛋白尿發(fā)生之前[20]。腎小球內(nèi)壓力升高會(huì)導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管脫落,一方面腎小球內(nèi)壓力進(jìn)一步升高,白蛋白通過(guò)腎小球毛細(xì)血管的滲透更大另一方面。確實(shí),在2型糖尿病患者中,存在白蛋白尿時(shí)腎小球內(nèi)壓較高。此外,在腎臟質(zhì)量大量減少的患者,剩余的腎臟質(zhì)量與尿白蛋白排泄成反比[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明蛋白尿與動(dòng)脈僵硬有關(guān),蛋白尿抑制大鼠血管的擴(kuò)張性、壁應(yīng)力,表現(xiàn)為腸系膜阻力動(dòng)脈橫截面積、內(nèi)徑和外徑的減小[22]。實(shí)際上蛋白尿增多和心血管損害之間的潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

    該研究的局限性,研究對(duì)象僅源于該院內(nèi)分泌內(nèi)科的住院患者,可能存在一定的選擇偏移。該研究采用橫斷面設(shè)計(jì),不能得出確定明確的因果關(guān)系。超聲檢查的準(zhǔn)確性依賴(lài)儀器及操作者的水平,因此尚有一定的局限性。期待未來(lái)更多不同人群的大樣本、前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

    綜上所述,尿微量白蛋白較高的2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加,在今后的臨床隨訪中,通過(guò)檢測(cè)尿微量白蛋白的水平,可為2型糖尿病外周動(dòng)脈疾病的早期診斷提供依據(jù)。

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