甲狀旁腺癌3例臨床病理特征及誤診分析

楊子萱，謝永輝

甲狀旁腺癌罕見，臨床表現(xiàn)多樣，可以隱匿性起病，首診時(shí)可發(fā)生轉(zhuǎn)移，其細(xì)胞形態(tài)溫和，易誤診。本文收集3例甲狀旁腺癌，探討其臨床病理特征并分析誤診原因，以期提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2017年9月～2020年7月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院存檔3例甲狀旁腺癌。例1，女性，51歲，曾于2個(gè)月前行甲狀腺乳頭狀癌根治術(shù)。復(fù)查CT示上縱隔氣管旁腫物，遂行氣管鏡活檢，病理診斷為轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌；經(jīng)會(huì)診及免疫組化檢測(cè)確診為轉(zhuǎn)移性甲狀旁腺癌。例2，男性，65歲，無明顯誘因發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部腫物，CT示甲狀旁腺腺瘤伴囊性變，后經(jīng)病理證實(shí)為甲狀旁腺癌。例3，女性，37歲，因乏力、腰痛、肉眼血尿4天入院。實(shí)驗(yàn)室檢查：肌酐177.0 μmol/L，血鈣3.98 mmol/L，尿微量白蛋白59.0 mg/L，甲狀旁腺激素103.40 pmol/L，診斷為腎功能衰竭，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。B超示甲狀旁腺腫物，考慮甲狀旁腺腺瘤，行手術(shù)切除經(jīng)病理證實(shí)為甲狀旁腺癌。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，制片，HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法染色，一抗CKpan、CK7、PTH、CgA、Tg、vimentin、TTF-1、PAX8、RCC、P504S、CA-Ⅸ、CD10、CD56、S-100、α-inhibin、HMB-45和Ki-67，均購自DAKO公司。DAB顯色，蘇木精復(fù)染。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1，灰白色結(jié)節(jié)樣物1枚，大小2.0 cm×1.0 cm×0.8 cm，表面尚光滑，未見明確包膜，切面灰白色，質(zhì)地稍硬。例2，不規(guī)則組織1塊，大小5.0 cm×4.5 cm×3.0 cm，局部呈結(jié)節(jié)狀，部分有包膜，切面囊實(shí)性，囊內(nèi)含血性液體，實(shí)性區(qū)切面灰白色，質(zhì)地稍韌。例3，腎形結(jié)節(jié)1枚，有包膜，較光滑，大小4.0 cm×2.5 cm×1.5 cm，切面淡褐色，質(zhì)軟。

2.2 鏡檢例1，腫物邊界不清，可見粗細(xì)不等的纖維間隔分割腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀(圖1)。瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢索狀、腺泡狀排列，其間見豐富的纖細(xì)的纖維血管間隔。瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、透明(圖2)，局灶嗜酸性，核小至中等，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，未見明顯核分裂象，可見灶性凝固性壞死。例2、3腫物邊界不清，呈彌漫片狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(圖3)，可見粗細(xì)不等、伴玻璃樣變的纖維間隔，透明細(xì)胞與嗜酸性細(xì)胞混合(圖4)。瘤細(xì)胞胞質(zhì)少至中等，核增大，染色質(zhì)凝塊狀，核仁不明顯，未見明顯核分裂象(圖5)。

圖1 腫物邊界不清，見纖維間隔分割腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀 圖2 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、透明，巢索狀、腺泡狀排列，其間見豐富的纖細(xì)的纖維血管間隔 圖3 (例2)腫物與周圍甲狀腺組織邊界不清，浸潤(rùn)性生長(zhǎng) 圖4 (例3)腫瘤由主細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞混合而成，見小簇殘存的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞 圖5 腫瘤細(xì)胞核增大，異型性明顯 圖6 腫瘤細(xì)胞PTH呈陽性，EnVision兩步法 圖7 腫瘤細(xì)胞RCC部分弱陽性，EnVision兩步法 圖8 腫瘤嗜酸細(xì)胞P504S呈局灶陽性，EnVision兩步法 圖9 CD34示腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)間纖細(xì)的纖維血管間隔，EnVision兩步法

2.3 免疫表型例1腫瘤細(xì)胞CKpan、PAX8、CgA、PTH(圖6)均陽性，CK7部分陽性，RCC(圖7)部分弱陽性，P504S(圖8)灶陽性，CD34(圖9)示毛細(xì)血管間隔，CA-Ⅸ、vimentin、CD10、CD56、S-100、α-inhibin、TTF-1、HMB-45均陰性；Ki-67增殖指數(shù)約5%。例2、3，腫瘤細(xì)胞PTH陽性，Tg陰性；Ki-67增殖指數(shù)約10%。

2.4 病理診斷例1為轉(zhuǎn)移性甲狀旁腺癌；例2、3為甲狀旁腺癌。

3 討論

甲狀旁腺癌好發(fā)于45～51歲，男女發(fā)病率無明顯差異。病因尚不明確，可以散發(fā)，可能與既往頭頸部放療史相關(guān)；也可作為遺傳綜合癥的一部分。文獻(xiàn)報(bào)道，有15%的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥-頜骨腫瘤綜合癥、1%的家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型綜合癥和MEN2A綜合癥[1]；慢性腎功能不全也是其高危因素。

甲狀旁腺癌患者多伴甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，無功能病例占比低于10%。臨床表現(xiàn)與腫瘤分泌顯著增多的PTH相關(guān)，主要表現(xiàn)為與高鈣血癥相關(guān)的癥狀與體征，如乏力、嗜睡、頭昏等，甚至甲狀旁腺危象。80%患者腎臟受累，表現(xiàn)為腎結(jié)石、腎功能不全等，90%患者骨受累，表現(xiàn)為纖維囊性骨炎、骨質(zhì)疏松、棕色瘤、病理性骨折等。腎和骨同時(shí)受累強(qiáng)烈提示甲狀旁腺癌，但易被病理醫(yī)師忽略。本組例1 CT示雙腎鈣鹽沉積，例3首診即表現(xiàn)為腎功能衰竭，若臨床經(jīng)驗(yàn)不足易誤診。無功能病例血鈣及血清PTH處于正常值，發(fā)現(xiàn)時(shí)常為晚期，因壓迫或侵犯鄰近組織結(jié)構(gòu)而就診，常表現(xiàn)為頸部腫物、聲嘶、呼吸困難等。

甲狀旁腺癌腫物不規(guī)則，質(zhì)地堅(jiān)硬，切面灰白色，通常直徑大于3 cm，多有厚的纖維性包膜。鏡下腫物浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，典型的甲狀旁腺小葉結(jié)構(gòu)消失，纖維間隔分割腫瘤成不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，以主細(xì)胞為主，甚至水樣透明細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞較少，細(xì)胞核常有異型性，核仁顯著，核分裂象常見?？沙霈F(xiàn)凝固性壞死、鈣化及囊性變，伴肉瘤分化者罕見[2]。本組例1鏡下僅見局灶嗜酸性細(xì)胞，例2、3均可見大量嗜酸性細(xì)胞。兩種類型細(xì)胞同時(shí)出現(xiàn)對(duì)診斷甲狀旁腺腫瘤具有重要提示作用，特別是原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性病例，忽視局灶分布的嗜酸性細(xì)胞是導(dǎo)致本組例1誤診的重要原因。

甲狀旁腺癌表達(dá)角蛋白如CAM5.2，轉(zhuǎn)錄因子如PAX8、GATA-3，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記如Syn、CgA、PTH等。70%的甲狀旁腺癌遺傳學(xué)異常是位于染色體1q21-31上的HRPT2(CDC73)基因突變，導(dǎo)致Parafibromin蛋白表達(dá)減少或缺失[3]。Parafibromin在甲狀旁腺癌中突變率達(dá)52.2%，在不典型甲狀旁腺腺瘤中占29.1%，在甲狀旁腺腺瘤中占2.7%，在甲狀旁腺增生中占3.2%，敏感性為73%～96%，特異性為99%～100%[4]。

目前，甲狀旁腺癌需與以下腫瘤進(jìn)行鑒別。(1)透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌：有文獻(xiàn)報(bào)道透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移至甲狀旁腺[5]，兩者免疫表型有重疊，均可表達(dá)PAX8、RCC[6]，但透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌表達(dá)CA-Ⅸ，不表達(dá)PTH、CgA；可資鑒別。(2)甲狀旁腺腺瘤：原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是其常見的原因，甲狀旁腺癌分化較好時(shí)易誤診為良性，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后才能確診。甲狀旁腺腺瘤的Ki-67增殖指數(shù)<4%，而甲狀旁腺癌Ki-67增殖指數(shù)>5%。另外，甲狀旁腺腺瘤的血鈣水平一般<3.0 mmol/L，而甲狀旁腺癌常>3.5 mmol/L，且甲狀旁腺癌患者的血清降鈣素水平顯著升高至正常值的5～10倍，而術(shù)后血鈣和PTH水平明顯下降；可資鑒別。(3)甲狀旁腺水樣透明細(xì)胞增生(water-clear cell hyperplasia, WCCH)及水樣透明細(xì)胞腺瘤(water-clear adenoma, WCA)：臨床罕見，細(xì)胞較大，胞質(zhì)透明，胞膜清楚，核小，染色質(zhì)濃密。WCCH細(xì)胞大小明顯不同，細(xì)胞排列呈腺泡狀或?qū)嵭裕狈CA纖細(xì)的纖維結(jié)締組織[7]。(4)不典型甲狀旁腺腺瘤：具有某些甲狀旁腺癌的特征但不足以診斷甲狀旁腺癌，如：常有厚的纖維性包膜，腫瘤在包膜內(nèi)呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)形成“夾層”和“島狀”結(jié)構(gòu)、核分裂活躍等。但不典型甲狀旁腺腺瘤缺乏明確的包膜、血管侵犯，Parafibromin陰性的不典型甲狀旁腺瘤可能具有惡性潛能[8]。

甲狀旁腺癌屬于惰性的低度惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為侵犯周圍組織結(jié)構(gòu)和局部復(fù)發(fā)。首次就診時(shí)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率小于5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率小于2%，5年生存率為76%～85%，10年生存率為49%～77%；預(yù)后不良因素包括腫瘤體積大、老年男性患者等；患者死因主要為高鈣血癥引起的嚴(yán)重腎臟疾病、心率失常等[9]。本組例1明確診斷后隨訪10個(gè)月，例2隨訪26個(gè)月，例3隨訪42個(gè)月，CT檢查尚未見復(fù)發(fā)及其他轉(zhuǎn)移灶。