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    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物1、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物2的表達(dá)及與微血管密度的關(guān)系△

    2021-07-20 03:20:26馬建功王曉斌侯欣李明軒方樹民劉亞虎何承
    癌癥進(jìn)展 2021年9期
    關(guān)鍵詞:母細(xì)胞膠質(zhì)蛋白酶

    馬建功,王曉斌,侯欣,李明軒,方樹民,劉亞虎,何承#

    河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院1神經(jīng)外科,2腫瘤科,河南 開封 475000

    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是星形細(xì)胞瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤,病情發(fā)展迅速,預(yù)后差。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多位于皮質(zhì)下,生長在幕上大腦半球各處,可累及對側(cè)大腦半球。調(diào)查指出,惡性膠質(zhì)瘤在原發(fā)性惡性腦部腫瘤中的占比約為70%,年發(fā)病率約為5/10萬,可隨著年齡的增長不斷升高,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病例數(shù)也逐年增多。另有報(bào)道顯示,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在星形細(xì)胞瘤中的占比為60%~75%,復(fù)發(fā)率高,且5年生存率很低。目前人們對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識尚淺,有研究指出,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤組織中有大量新血管生成,微血管密度(microvessel density,MVD)顯著增加,提示應(yīng)將抗血管生成作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者重要的治療措施。但是目前針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的常用治療方法效果并不理想,而與新血管生成相關(guān)的因素并未得到全面、有效地控制?;|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP1)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2,TIMP2)均屬于基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制酶,不僅能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移,還具有抗纖維化作用,已有報(bào)道證實(shí)在多種惡性腫瘤組織中二者的表達(dá)水平偏高,如乳腺癌、肝癌、星形細(xì)胞瘤等。有研究指出,TIMP1、TIMP2表達(dá)水平越高,惡性腫瘤的惡性程度越高,預(yù)后越差。本研究探討了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中TIMP1、TIMP2的表達(dá)及其與MVD值的相關(guān)性,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2017年1月至2019年12月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①實(shí)施手術(shù)治療,經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;②手術(shù)切除組織均以石蠟包埋存檔;③組織學(xué)分級為Ⅲ級或Ⅳ級;④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他類型腦膠質(zhì)瘤患者;②膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者;③手術(shù)切除組織切緣未見正常組織;④術(shù)前具有抗腫瘤治療史。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入42例患者。其中,男22例,女20例;年齡42~75歲,平均(58.52±8.71)歲;組織學(xué)分級:Ⅲ級12例,Ⅳ級30例;腫瘤部位:額葉28例,頂葉5例,丘腦-基底節(jié)4例,顳葉2例,胼胝體1例,橋腦1例,小腦1例;最大腫瘤直徑為8~75 mm,平均(35.52±5.85)mm。收集患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織42例和周圍正常組織42例。

    1.2 檢測方法

    采用蛋白質(zhì)印跡法(Western blotting)檢測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和周圍正常組織中TIMP1、TIMP2的相對表達(dá)量。取膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和周圍正常組織,研磨、勻漿、裂解后對總蛋白進(jìn)行定量,然后進(jìn)行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE),轉(zhuǎn)膜。采用脫脂牛奶封閉,加入鼠抗人TIMP1、TIMP2單克隆抗體,室溫孵育過夜;加入過氧化物酶標(biāo)記的兔抗鼠TIMP1、TIMP2多克隆抗體,4℃孵育2 h。加入電化學(xué)發(fā)光(electrochemiluminescence,ECL)劑,暗室曝光。以β-肌動(dòng)蛋白(βactin)為內(nèi)參,目的蛋白的相對表達(dá)量=目的蛋白灰度值/內(nèi)參蛋白灰度值。

    采用免疫組化兩步法檢測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和周圍正常組織中的MVD。采用CD34抗體對微血管染色,可見棕褐色顆粒,為血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。采用200倍光鏡對整張切片掃視,確定3個(gè)熱點(diǎn),即微血管密集區(qū)域,然后用400倍物鏡計(jì)算每個(gè)熱點(diǎn)區(qū)域中的微血管數(shù),計(jì)算3個(gè)熱點(diǎn)的平均值記為MVD值。

    1.3 觀察指標(biāo)

    比較膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和周圍正常組織中TIMP1、TIMP2的相對表達(dá)量及MVD值;比較不同組織學(xué)分級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2的相對表達(dá)量及MVD值;分析膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2表達(dá)與MVD的相關(guān)性。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和周圍正常組織中TIMP1、TIMP2相對表達(dá)量及MVD值的比較

    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2的相對表達(dá)量均明顯低于周圍正常組織,MVD值明顯高于周圍正常組織,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    P

    <0.01)。(表1)

    表1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和周圍正常組織中TIMP1、TIMP2相對表達(dá)量及MVD值的比較(±s)

    2.2 不同組織學(xué)分級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2相對表達(dá)量及MVD值的比較

    Ⅳ級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2的相對表達(dá)量均明顯低于Ⅲ級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織,MVD值明顯高于Ⅲ級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

    P

    <0.01)。(表2)

    表2 不同組織學(xué)分級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中-TIMP1、TIMP2相對表達(dá)量及MVD值的比較(±s)

    2.3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2的表達(dá)與MVD 的相關(guān)性

    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2的表達(dá)均與MVD值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.796、-0.815,P<0.01)。

    3 討論

    原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子改變以表皮生長因子受體擴(kuò)增和過量表達(dá)為主,可導(dǎo)致表皮生長因子水平升高,新生血管大量生成,對腦組織產(chǎn)生浸潤性損壞,還可導(dǎo)致頭痛、偏癱、失語、偏盲等。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多呈浸潤性生長,可侵犯幾個(gè)腦葉和深部結(jié)構(gòu),對患者的身心健康造成嚴(yán)重危害。盡管目前臨床上常用手術(shù)、放療和化療等方法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者,但效果并不理想,主要原因如下:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性程度高,臨床治療難度大;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可生成大量新生血管,導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、浸潤和轉(zhuǎn)移,甚至危及患者的生命安全。然而目前人們對新生血管生成的機(jī)制認(rèn)識尚淺,其治療措施也缺乏針對性。因此該領(lǐng)域工作者應(yīng)積極探索與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者新生血管生成相關(guān)的因素,以期為臨床抗腫瘤治療的研究提供新方向。

    新生血管生成是一個(gè)涉及多種細(xì)胞和分子的復(fù)雜過程,主要包括激活期血管基底膜降解、血管內(nèi)皮細(xì)胞激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移、新生血管以及血管網(wǎng)重建等,還可形成小的血管分支?;|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)對細(xì)胞生長、凋亡均具有直接作用,而TIMP1、TIMP2作為該家族的主要成員,不僅可參與細(xì)胞生長、增殖與凋亡的調(diào)控,還可影響新生血管生成,主要原因可能是影響細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的降解。研究指出,新生血管生成是從基底膜降解開始的,即鄰近血管生成刺激因子的靜脈基底膜降解,然后內(nèi)皮細(xì)胞變形,生成血管芽伸入細(xì)胞外基質(zhì),與此同時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶增多,TIMP1減少,新生血管和基底膜生成,進(jìn)而參與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。另有報(bào)道顯示,膠質(zhì)瘤患者中細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶/TIMP平衡受損,TIMP1和TIMP2減少,其中TIMP1可直接參與新生血管生成,TIMP2不僅可與整合素α3β結(jié)合,還可誘導(dǎo)基因表達(dá)將細(xì)胞周期阻滯于G期,抑制細(xì)胞遷移,抑制新生血管生成。本研究中,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2的相對表達(dá)量均明顯低于周圍正常組織,MVD值明顯高于周圍正常組織,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);Ⅳ級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2的相對表達(dá)量均明顯低于Ⅲ級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織,MVD值明顯高于Ⅲ級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。說明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1、TIMP2表達(dá)水平偏低,MVD值偏高,且惡性程度越高,上述指標(biāo)異常程度越嚴(yán)重。

    MVD是新生血管生成的重要標(biāo)志,TIMP1和TIMP2的表達(dá)與神經(jīng)微絲陽性的神經(jīng)元均具有緊密相關(guān)性,且二者均可影響神經(jīng)元由增生狀態(tài)向最終分化狀態(tài)轉(zhuǎn)化。因此TIMP1和TIMP2均可直接影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新生血管生成潛能和惡性程度,惡性程度越高,MVD值越高,而TIMP1和TIMP2表達(dá)水平越低。國外報(bào)道指出,血管內(nèi)皮管腔的形成依賴于基質(zhì)金屬蛋白酶/TIMP平衡,各種因素加入后一旦打破二者的平衡關(guān)系,便可影響新生血管生成和腫瘤細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移,使腫瘤組織的惡性潛能增加。既往報(bào)道顯示,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中TIMP1和TIMP2缺乏,基質(zhì)金屬蛋白酶高表達(dá),前者可能與瘤周水腫無關(guān),而后者與瘤周水腫密切相關(guān)。本研究結(jié)果與上述報(bào)道相符,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1和TIMP2的表達(dá)均與MVD呈負(fù)相關(guān),提示TIMP1和TIMP2表達(dá)水平越低,MVD值越高,新生血管生成越多,腫瘤的惡性程度越高。

    綜上所述,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中TIMP1和TIMP2的表達(dá)水平均明顯低于周圍正常組織,MVD值均明顯高于周圍正常組織,且惡性程度越高,TIMP1和TIMP2的表達(dá)水平越低,MVD值越高,TIMP1和TIMP2的表達(dá)與MVD均呈負(fù)相關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果,建議嘗試將TIMP1和TIMP2作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床治療的新靶點(diǎn),以降低MVD值,抑制新生血管生成。如何采取有效的措施提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中TIMP1和TIMP2的表達(dá)水平,降低MVD值應(yīng)作為后期研究的重點(diǎn)。

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