病毒的“社交生活”

宇辰

和人類社會(huì)相似，病毒也不是孤獨(dú)生存的，它們之間既有合作也有競爭，互動(dòng)頻繁。當(dāng)人們的社交生活因?yàn)橐粓鲆卟〉牧餍卸笫苡绊?，需要?jǐn)慎保持社交距離時(shí)，在另一個(gè)微觀世界里，病毒們卻有著活躍的“社交生活”。

這些新發(fā)現(xiàn)正在改寫以往的“病毒規(guī)則手冊(cè)”，也發(fā)展出“社交病毒學(xué)”這一新興領(lǐng)域。了解病毒間繁忙的“社交互動(dòng)”，可以幫助人類更好地戰(zhàn)勝它們。

社交病毒學(xué)

揭秘細(xì)胞中的“微觀社會(huì)”

病毒是一種介于生物和非生物之間的生命體。目前，病毒學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這種獨(dú)特的生命形式有著不為人知的生存狀態(tài)，它們有著豐富多樣的合作關(guān)系，也有“社交往來”——病毒并非總是獨(dú)來獨(dú)往，它們可以相互合作，也有相互競爭，在它們豐富的“社交活動(dòng)”中，可以是“利他主義者”，也可以是“揩油者”或“騙子”。

科學(xué)家們的這些新發(fā)現(xiàn)正在改寫“病毒規(guī)則手冊(cè)”，由此提出對(duì)付病毒性疾病傳播的新方法，對(duì)新冠病毒的研究也包括在內(nèi)。專家們認(rèn)為，理解病毒那些復(fù)雜的、有時(shí)甚至是奇怪的互動(dòng)，可以幫助人們從中尋找到讓人類社會(huì)生活恢復(fù)正常的關(guān)鍵線索。

根據(jù)病毒感染的經(jīng)典理論，病毒之間沒有太多交互活動(dòng)的機(jī)會(huì)：單個(gè)病毒粒子或病毒體與某個(gè)目標(biāo)細(xì)胞相遇，然后突破進(jìn)入。一旦進(jìn)入，它就會(huì)像竊賊一樣打開工具包，執(zhí)行可能致命的基因程序。

這個(gè)病毒程序的目的只有一個(gè)：建立一支病毒克隆大軍，將病毒傳播到下一個(gè)細(xì)胞，從而在宿主體內(nèi)擴(kuò)散開來。為此，病毒“征用”了受害細(xì)胞的蛋白質(zhì)和基因組的生產(chǎn)設(shè)施，生產(chǎn)出數(shù)百萬份含有病毒組成成分的拷貝。這些病毒基因組和蛋白質(zhì)又在一起組裝出病毒顆粒，一旦時(shí)機(jī)成熟，就會(huì)從宿主細(xì)胞中排出，殺死宿主細(xì)胞，開始新一輪感染。

這種觀點(diǎn)雖然沒有錯(cuò)，卻將病毒活動(dòng)大大簡化了。實(shí)際上，病毒攻擊很少會(huì)是單槍匹馬的行動(dòng)?！皞鹘y(tǒng)理論認(rèn)為，病毒粒子是最小的感染單位，然而單個(gè)病毒體通常是無法成功感染的?！蔽靼嘌腊蛡愇鱽喆髮W(xué)的拉斐爾·桑胡安說。

研究發(fā)現(xiàn)，病毒體通常都是組隊(duì)行動(dòng)的，它們甚至還會(huì)與其他類型的病毒合作，大批量感染細(xì)胞，從而為病毒之間的交互提供大量機(jī)會(huì)。可惜的是，這種情況一直未得到充分重視。

社交病毒學(xué)是一個(gè)新學(xué)科領(lǐng)域，該領(lǐng)域的微生物學(xué)家們認(rèn)為，他們可以用描述動(dòng)物、植物和細(xì)菌之間相互作用的理論來理解病毒的“社交互動(dòng)”。他們?cè)噲D用社會(huì)進(jìn)化理論來解釋這些相互作用，并將諸如合作與競爭等復(fù)雜動(dòng)物的行為納入其理論的基礎(chǔ)。

其中，特別棘手的一個(gè)問題是利他主義，例如合作繁殖系統(tǒng)，一些個(gè)體為幫助撫養(yǎng)其他個(gè)體的后代，卻放棄自身的繁殖機(jī)會(huì)。為什么要作出如此昂貴的犧牲？答案原來也是出于私利。個(gè)體作出的犧牲只為近親付出，這有助于將實(shí)際上屬于自己的基因引入下一代，這就是所謂的親緣選擇理論。

復(fù)雜交互

組隊(duì)感染和重復(fù)感染排除

顯而易見，在任何情況下，“單個(gè)病毒感染”都不需要太多“社交”技能，受感染的細(xì)胞最終會(huì)充滿病毒——由于它們都是原始入侵病毒的克隆體，因而出現(xiàn)復(fù)雜關(guān)系的機(jī)會(huì)微乎其微。然而，最近的一些發(fā)現(xiàn)改變了所有這些觀點(diǎn)。

大約20年前，社會(huì)進(jìn)化理論擴(kuò)展到了細(xì)菌學(xué)領(lǐng)域，病毒學(xué)家們也更多意識(shí)到了這一點(diǎn)。之后的研究表明，病毒活動(dòng)顯然也不排除在這些規(guī)則之外。

病毒學(xué)家發(fā)現(xiàn)，病毒之間存在一些奇怪的行為，比如重復(fù)感染排除，即一旦某個(gè)細(xì)胞被感染，其他病毒通常會(huì)被阻止進(jìn)入。

“這提出了一個(gè)重要問題，‘重復(fù)感染排除是‘社交活動(dòng)的特性之一，因?yàn)椴《颈仨氝M(jìn)化出一種與周圍其他病毒抗衡的方式?！泵绹又荽髮W(xué)戴維斯分校進(jìn)化病毒學(xué)家塞繆爾·迪亞茲·穆諾茲說。

病毒與其同類的競爭關(guān)系并不僅僅局限于排斥，它們之間還有更復(fù)雜的互動(dòng)。例如，被某個(gè)病毒感染的宿主細(xì)胞，最終也會(huì)成為各種不同病毒基因組的聚集地。病毒有著非常高的變異率，一個(gè)宿主細(xì)胞內(nèi)可“窩藏”同一種病毒的數(shù)千種不同的變異體，這就為病毒進(jìn)化展開的競爭與合作創(chuàng)造了大量機(jī)會(huì)。

另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，病毒通常會(huì)通過集體行動(dòng)來尋找新的宿主。它們會(huì)組隊(duì)成變化多樣的“感染團(tuán)隊(duì)”，形式可以是由相同病毒組成的簡單團(tuán)隊(duì)，也可以是由兩個(gè)或更多沒有親緣關(guān)系的大量病毒組成一團(tuán)團(tuán)泡泡樣的復(fù)雜病毒感染團(tuán)隊(duì)。病毒既可在感染團(tuán)隊(duì)內(nèi)互動(dòng)，也可共同感染同一個(gè)細(xì)胞，為病毒的復(fù)雜互動(dòng)提供大量機(jī)會(huì)。這種共感染現(xiàn)象其實(shí)是非常普遍的。

病毒合作

“囚徒困境”與群體感應(yīng)

社會(huì)病毒學(xué)的早期研究對(duì)象是噬菌體。噬菌體看起來像一個(gè)個(gè)微小的行星登陸艇，它們降落在細(xì)菌表面，將死亡細(xì)菌變成噬菌體生產(chǎn)工廠。

噬菌體曾被視為完美的“獨(dú)行俠”殺手。但在1999年，桑胡安的同事們?cè)谟^察一種名為phi6的噬菌體時(shí)，有了一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)：如果細(xì)菌同時(shí)感染了兩種稍有不同的噬菌體基因突變體，隨著時(shí)間的推移，這兩種噬菌體的感染成功幾率會(huì)越來越低。盡管確切原因尚不清楚，但研究人員認(rèn)為，這可以用一種稱為“博弈論”的數(shù)學(xué)方法來解釋其相互作用，特別是一種被稱為“囚徒困境”的經(jīng)典思維實(shí)驗(yàn)。

病毒玩的游戲似乎也是這樣：一開始它們會(huì)保持沉默，然后一方發(fā)現(xiàn)了搞小動(dòng)作的好處，另一方也會(huì)效仿——換句話說，它們也在進(jìn)行“社交互動(dòng)”或“反社交互動(dòng)”。

另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)是，感染細(xì)菌菌落的噬菌體會(huì)從所在細(xì)胞中發(fā)出分子信息，用以傳達(dá)感染的整體水平。病毒數(shù)量多，分子信號(hào)也會(huì)增強(qiáng)，噬菌體從而決定是立即出擊還是暫時(shí)潛伏。

噬菌體的這種行為相當(dāng)于群體感應(yīng)，這是在細(xì)菌中常見的一種合作策略。之后，科學(xué)家的研究重點(diǎn)從噬菌體轉(zhuǎn)向了感染哺乳動(dòng)物的病毒。

2005年，美國加利福尼亞大學(xué)的馬可·維努茲對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒進(jìn)行了基因工程修改，使其成為一種變異率極高的RNA病毒。這是最早發(fā)現(xiàn)病毒合作行為的一項(xiàng)研究。

他精確復(fù)制了病毒的基因組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)“改進(jìn)型”的病毒感染細(xì)胞更成功。這期間究竟發(fā)生了什么，科學(xué)家并不清楚，但維努茲認(rèn)為，變異脊髓灰質(zhì)炎病毒是通過合作取得成功的——當(dāng)大群病毒變異體的集體行動(dòng)更有利于它們的基因傳播時(shí)，合作就發(fā)生了，這是一種進(jìn)化選擇。

合作現(xiàn)象在許多種類的病毒中都有發(fā)現(xiàn)，包括流感病毒、麻疹病毒和乙肝病毒等。2016年，美國華盛頓大學(xué)一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，兩種基因變異的H3N2流感病毒共感染同一細(xì)胞時(shí)更易成功。例如，一種變異病毒更擅長于攻入細(xì)胞內(nèi)，另一種變異病毒則更容易在宿主體內(nèi)生存下去，這兩種病毒變異體單獨(dú)行動(dòng)成功率都不高，但如果合作，它們的感染能力就會(huì)成倍提高。

更多研究揭示了病毒合作的其他方式。變異可能會(huì)產(chǎn)生稍有不同的病毒蛋白，其中一些變異病毒在某些條件下會(huì)更成功。不過，不可能所有變異好處都出現(xiàn)在同一病毒身上，但這沒關(guān)系，病毒蛋白基因會(huì)在細(xì)胞內(nèi)整合，成為“公共資源”，這是來自社會(huì)進(jìn)化理論的另一個(gè)概念。通過利用這種整合后的資源，一種完全適應(yīng)了新環(huán)境的病毒很可能會(huì)聚集起來，在宿主細(xì)胞中占據(jù)主導(dǎo)地位。

利他行為

病毒“社交”的最高境界

研究人員甚至還觀察到病毒“社交互動(dòng)”的最高境界：利他行為。

丙肝病毒會(huì)產(chǎn)生大量變異，其中一些會(huì)強(qiáng)勢(shì)吸引免疫系統(tǒng)的注意力，讓其他一些病毒可以乘機(jī)低調(diào)神秘地潛入。這些作為誘餌的病毒單獨(dú)是起不了什么作用的，但它們可以犧牲小我，獲取更大的團(tuán)體利益。

去年，桑胡安的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了病毒利他主義的另一種表現(xiàn)形式。

水皰性口炎病毒（VSV）是一種RNA病毒，其宿主通常是馬、牛或豬，偶爾也會(huì)感染人類。桑胡安團(tuán)隊(duì)通過觀察發(fā)現(xiàn)，VSV可以通過產(chǎn)生一種抑制抗病毒干擾素的分子來壓制宿主的免疫系統(tǒng)。

抗病毒干擾素是細(xì)胞為警告附近分子有病毒攻擊所釋放的一種物質(zhì)。對(duì)于病毒來說，介入這種化學(xué)戰(zhàn)需要付出昂貴的投資代價(jià)，對(duì)其繁殖并感染宿主也會(huì)產(chǎn)生不利影響，但好處是，可以讓附近細(xì)胞對(duì)病毒易感，為將來成功感染宿主鋪平道路。

研究團(tuán)隊(duì)隨后引入了一種不會(huì)抑制抗病毒干擾素的變異VSV，將其與那些會(huì)產(chǎn)生抵制抗病毒干擾素分子的VSV混在一起。如他們所想，這些變異病毒利用了那些沒有變異的VSV，并在主導(dǎo)權(quán)競爭中占據(jù)了上風(fēng)。然而，欺騙行為最終會(huì)被發(fā)現(xiàn)，就長遠(yuǎn)利益而言，那些最初作出犧牲的病毒要比那些“占便宜者”更為成功。

好占便宜

病毒常上演“公地悲劇”

或許很多人會(huì)覺得，會(huì)“聯(lián)合起來”的病毒太過可怕，可實(shí)際上，病毒頻繁的“社交活動(dòng)”也會(huì)同時(shí)形成“社交阻力”——將病毒們綁在一起的公共利益的存在，為欺騙和占便宜行為提供了機(jī)會(huì)。通常情況下，病毒會(huì)成為經(jīng)典的“公地悲劇”的犧牲品。這一經(jīng)濟(jì)學(xué)經(jīng)典理論指出，每個(gè)個(gè)體都會(huì)盡可能地想要去占據(jù)公共資源的好處，但最后每個(gè)個(gè)體都會(huì)成為爭斗中的失敗者。

例如，在被兩種無關(guān)聯(lián)病毒共感染的某個(gè)細(xì)胞內(nèi)，兩種不同病毒都為獲得復(fù)制基因組的酶展開競爭，自然選擇的壓力傾向于眷顧自己不能產(chǎn)生酶卻利用其他個(gè)體產(chǎn)生的酶的“占便宜者”。不過，最終結(jié)果往往是，由于沒有足夠分配的酶，導(dǎo)致感染過程中止。

對(duì)于病毒來說，“占便宜”病毒的基因組是一個(gè)大問題，特別是RNA病毒?！霸诓《臼澜缋?，欺騙行為非常普遍?！庇＝虼髮W(xué)社交病毒學(xué)家亞瑟·利克說。

RNA病毒在復(fù)制它們的基因組時(shí)，通常非常粗枝大葉，從而產(chǎn)生了大量無用垃圾，其中有些是只完成了一半的半成品，或少了某些關(guān)鍵成分，或只是一些碎片片斷，它們被統(tǒng)稱為缺陷干擾基因組（DIGs）。

DIGs大量消耗酶這類公共資源，卻不會(huì)作出任何貢獻(xiàn)。DIGs比完整基因組短，復(fù)制速度卻快得多，是完整基因組的80倍，這意味著它們消耗的資源要大大超過擁有完整基因組的病毒。于是，這導(dǎo)致病毒本身被寄生，感染自動(dòng)中止。

這是病毒的一個(gè)普遍問題，病毒學(xué)家想要利用這一點(diǎn)來開發(fā)抗病毒的新方法?！叭绻覀兡軌蚶没蚬こ谭蛛x缺陷干擾基因組，也許可以成為應(yīng)對(duì)病毒感染的一種有效途徑?！钡蟻喥潯つ轮Z茲說。

病毒共感染

打開“潘多拉魔盒”

那么，新冠病毒的“社交行為”有什么特別之處呢？目前，這種病毒“社交生活”的秘密還遠(yuǎn)未被揭開。就人們目前所了解的，新冠病毒正在發(fā)生著重要的“社交互動(dòng)”，并有可能對(duì)未來病毒的流行趨勢(shì)、社會(huì)病毒學(xué)研究產(chǎn)生重要影響。

作為一種RNA病毒，新冠病毒有很高的變異率。但幸運(yùn)的是，它會(huì)對(duì)基因組的新拷貝進(jìn)行驗(yàn)證，因此不會(huì)產(chǎn)生大量新類型的變異病毒。不過，它仍然會(huì)產(chǎn)生大量DIGs，這是因?yàn)橛脕韽?fù)制其基因組的酶非常混雜，它們頻繁地穿梭在各個(gè)不同的RNA模板之間，產(chǎn)生多種多樣不完整的基因組片斷。

這些是否就是通過欺騙手段獲取公共資源的缺陷干擾基因組呢？目前尚不清楚。如果這一點(diǎn)可以確定，那么將為利用人工DIGs開發(fā)新藥提供新的可能。

另外還有一些跡象表明，新冠病毒會(huì)組成合作團(tuán)隊(duì)，與許多病毒一起組隊(duì)感染人類。這種共感染有確鑿的證據(jù)線索。

人類可以感染冠狀病毒和其他病毒，包括鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒，以及其他四種冠狀病毒。迪亞茲·穆諾茲說，新冠病毒共感染對(duì)人體的影響目前還不清楚，但這或許也是為何不同個(gè)體對(duì)病毒反應(yīng)如此不同的原因。

共感染確實(shí)打開了“潘多拉魔盒”——為病毒基因組拷貝提供材料的酶，可將共感染某個(gè)細(xì)胞的不同冠狀病毒的基因組整合在一起。這聽起來有些可怕，但事實(shí)上，一種雜交病毒的毒力可能比原先病毒要弱，但它們最終卻可能會(huì)在競爭中勝出。

“人們通常傾向于認(rèn)為，一種新的變異病毒的產(chǎn)生，將會(huì)是一場災(zāi)難?！钡蟻喥潯つ轮Z茲說，但實(shí)際上，它可能會(huì)導(dǎo)致疾病癥狀變得更為輕微，這在進(jìn)化上對(duì)病毒可能是有利的，因?yàn)檫@可以更利于它們的傳播。