“精英控制者”開啟治療艾滋病新策略

一小部分罕見的群體，在感染艾滋病毒后，能夠長(zhǎng)期在不使用抗病毒藥物的情況下，控制艾滋病毒感染的進(jìn)展，他們被稱為“精英控制者”。

2020年，一項(xiàng)針對(duì)64名艾滋病毒感染者的研究，揭示了他們的不尋常成功與病毒在其基因組中的定位之間的聯(lián)系。這些“特殊患者”多年來未曾使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，并一直保持健康狀態(tài)。這些新的發(fā)現(xiàn)雖然暫時(shí)無法達(dá)到治愈艾滋病的目標(biāo)，但開辟了一種新的策略，使感染者能在不服用藥物的情況下生存數(shù)十年。

HIV-1感染者中存在著一小部分群體，在沒有聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（Combination Antiretroviral Therapy，cART）或其他抗病毒手段介入的情況下，可以自行長(zhǎng)期控制體內(nèi)的病毒復(fù)制和疾病進(jìn)展，其血漿病毒濃度常常在常規(guī)檢測(cè)之下，我們通常稱這些感染者為精英控制者。這部分特殊群體的存在證明了人體可以通過自身免疫反應(yīng)長(zhǎng)期控制HIV-1復(fù)制。精英控制者控制病毒復(fù)制的能力是多因素免疫監(jiān)控綜合在一起導(dǎo)致的，用單一因素?zé)o法解釋這種現(xiàn)象。其中HIV-1特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)是影響HIV-1控制能力的重要因素。

HIV-1可以將自身的基因組整合進(jìn)人體基因組中，整合進(jìn)宿主基因組中的“前病毒”可以長(zhǎng)期潛伏，形成了HIV-1的病毒儲(chǔ)藏庫。關(guān)于精英控制者的免疫學(xué)特征已被研究報(bào)道，但是其病毒儲(chǔ)藏庫的結(jié)構(gòu)特征卻一直沒有被闡明。這篇關(guān)于精英患者病毒儲(chǔ)藏庫的論文詳細(xì)報(bào)道了這部分人群病毒儲(chǔ)藏庫的特點(diǎn)：多分布于異染色質(zhì)區(qū)域的“深層”儲(chǔ)藏庫。不同的前病毒分布在不同的染色質(zhì)區(qū)域，根據(jù)整合區(qū)域的染色質(zhì)狀態(tài)，我們可以將病毒儲(chǔ)藏庫分為“可激活的儲(chǔ)藏庫（淺層）”和“深層儲(chǔ)藏庫”。所謂“可激活的儲(chǔ)藏庫”指前病毒整合的染色質(zhì)區(qū)域在自然狀態(tài)下處于開放或轉(zhuǎn)錄活躍狀態(tài)，或者在抗原或激活劑等外界刺激的情況下染色質(zhì)結(jié)構(gòu)打開或驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄。這部分儲(chǔ)藏庫容易被激活而逆轉(zhuǎn)潛伏的狀態(tài)，因此常常處于不穩(wěn)定的狀態(tài)。在暫停藥物治療后，這部分儲(chǔ)藏庫會(huì)造成體內(nèi)病毒迅速反彈。當(dāng)前HIV-1的熱點(diǎn)研究“shock and kill”的策略，就是利用潛伏激活劑來激活這部分HIV-1前病毒，再通過免疫系統(tǒng)識(shí)別消滅被感染的細(xì)胞，達(dá)到清除儲(chǔ)藏庫的目的。

然而也有研究發(fā)現(xiàn)，即使再強(qiáng)力的潛伏激活劑，也無法激活所有的病毒儲(chǔ)藏庫，這些不能被誘導(dǎo)表達(dá)的儲(chǔ)藏庫，我們可以稱之為“深層儲(chǔ)藏庫”。這一科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了精英控制者體內(nèi)的HIV-1病毒儲(chǔ)藏庫更傾向于形成一個(gè)“深層儲(chǔ)藏庫”的狀態(tài)，其前病毒整合大多位于基因沙漠或轉(zhuǎn)錄不活躍的異染色質(zhì)區(qū)域，這部分的前病毒很難被誘導(dǎo)表達(dá)，處于一個(gè)長(zhǎng)期甚至永久潛伏的狀態(tài)。精英控制者體內(nèi)的深層儲(chǔ)藏庫應(yīng)該是在有效的免疫監(jiān)控這一長(zhǎng)期選擇壓力下的結(jié)果：即體內(nèi)可被誘導(dǎo)表達(dá)的“可激活的儲(chǔ)藏庫（淺層）”被精英控制者強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)不停地識(shí)別和清除，達(dá)到了一個(gè)類似于功能性治愈的狀態(tài)。

不同的治療HIV-1策略需要一定的檢測(cè)手段來評(píng)估治療效果，除了常規(guī)的臨床指標(biāo)外，治療前后的HIV-1潛伏儲(chǔ)藏庫大小也是很重要的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)科學(xué)研究的重要內(nèi)容之一，是利用各種高通量的測(cè)序分析技術(shù)，精確測(cè)量評(píng)估HIV-1前病毒潛伏儲(chǔ)藏庫的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。精準(zhǔn)診斷HIV-1病毒潛伏儲(chǔ)藏庫的大小和鑒定病毒儲(chǔ)藏庫的狀態(tài)，對(duì)于評(píng)估臨床治療效果有很好的指示作用。因此，可激活儲(chǔ)藏庫的清除是否可以作為功能性治愈HIV的標(biāo)準(zhǔn)之一？如何診斷鑒定可激活和深層儲(chǔ)藏庫的區(qū)別，是否有方法學(xué)上的標(biāo)準(zhǔn)？這些都是未來HIV-1病毒儲(chǔ)藏庫研究領(lǐng)域需要回答的重要問題。尤其重要的是，一般的HIV-1患者不具有在自然狀態(tài)下控制HIV-1的能力，強(qiáng)力的HIV-1特異性細(xì)胞免疫有可能是精英控制者控制病毒復(fù)制的關(guān)鍵。通過深入了解精英控制者的HIV特異性免疫機(jī)制和潛伏儲(chǔ)藏庫結(jié)構(gòu)特征，我們可以更好地設(shè)計(jì)治療策略，誘導(dǎo)大部分患者在停藥情況下可以控制HIV-1病毒血癥，從而達(dá)到功能性治愈艾滋病的目標(biāo)。

（來源：《中國(guó)科學(xué)基金》雜志）