血清脂肪細胞因子與前列腺癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性*

甘之錄，胡曉剛，張 寧，阿力木江，陳文新

新疆維吾爾自治區(qū)第三人民醫(yī)院泌尿外科,新疆烏魯木齊 830000

前列腺癌根治性切除術(shù)(RP)是前列腺癌的一線治療方案，可切除前列腺及周圍部分輸精管、射精管及精囊，療效確切[1]。但相關(guān)研究指出，RP術(shù)后10年仍有復(fù)發(fā)風險，是導(dǎo)致患者高病死率的重要原因[2]。有研究指出，選取有效的指標，評估前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險，制訂針對性治療措施，對降低患者病死率有重要意義[3]。已有研究證實，脂肪因子受體在前列腺癌細胞中有表達，可促使脂肪細胞因子發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)前列腺癌患者的生理和病理狀況，并影響前列腺癌的發(fā)生和進展[4]。但目前有關(guān)脂肪細胞因子影響前列腺癌發(fā)生、進展的分子機制尚未明確，且對于脂肪細胞因子與前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系尚無較多研究報道?；诖?，本研究選取前列腺癌患者進行研究，觀察患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)情況，并分析血清脂肪細胞因子與復(fù)發(fā)的相關(guān)性，為科學(xué)預(yù)測前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)情況提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2014年1月至2016年1月收治的252例前列腺癌患者作為研究對象。入選患者年齡57～72歲，平均(63.45±5.28)歲；病程2～5年，平均(3.72±0.59)年；術(shù)前格里森評分(GS)[5]：≤6分45例，7分152例，≥8分55例；術(shù)前血清前列腺特異性抗原(PSA)：<10 ng/mL 65例，10～20 ng/mL 129例，>20 ng/mL 58例；術(shù)前前列腺體積24～46 cm3，平均(34.82±9.75)cm3；手術(shù)病理檢查分期[6]：T1期94例，T2期91例，T3期67例。

1.2納入及排除標準 (1)納入標準：①符合《前列腺癌診斷治療指南》[7]中前列腺癌診斷標準；②經(jīng)術(shù)前X線片和CT檢查，確定患者術(shù)前無遠處轉(zhuǎn)移；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)[8]分級Ⅰ～Ⅱ級；④術(shù)后患者預(yù)計生存期限>2年；⑤患者及家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：①合并其他類型惡性腫瘤；②合并凝血功能障礙；③合并心腦血管疾??；④合并呼吸系統(tǒng)疾??；⑤合并器官功能衰竭。

1.3方法

1.3.1術(shù)前血清脂肪細胞因子檢測 采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min的速度離心15 min，取上層血清，采用美國R&D公司試劑盒檢測瘦素(Leptin)及脂聯(lián)素(ADPN)水平，Leptin檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗，ADPN采用放射免疫分析法檢測。

1.3.2前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)評估 術(shù)后3 d復(fù)查，確定瘤體切除干凈。隨訪42～48個月，平均(45.52±2.34)個月，患者定期到院復(fù)查，連續(xù)兩次血清PSA水平≥0.2 ng/mL，則初步判定為前列腺癌復(fù)發(fā)，并行穿刺活檢，進一步判定患者是否為前列腺癌復(fù)發(fā)。根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為復(fù)發(fā)組和為復(fù)發(fā)組。

2 結(jié) 果

2.1前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)率 252例前列腺癌患者中，RP術(shù)后復(fù)發(fā)78例，未復(fù)發(fā)174例，復(fù)發(fā)率為30.95%。

2.2復(fù)發(fā)組患者與未復(fù)發(fā)組患者相關(guān)臨床資料比較 復(fù)發(fā)組患者的術(shù)前GS評分≥8分、術(shù)前PSA>20 ng/mL、手術(shù)病理檢查分期T3期占比、術(shù)前Leptin及ADPN水平均高于未復(fù)發(fā)患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者其他基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 復(fù)發(fā)組患者與未復(fù)發(fā)組患者相關(guān)臨床資料比較

2.3影響前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析 將前列腺癌患者術(shù)前GS評分、術(shù)前PSA水平、手術(shù)病理分期、術(shù)前Leptin及ADPN水平作為自變量，變量賦值見表2，將前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)情況作為因變量(1=復(fù)發(fā)，0=未復(fù)發(fā))，單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前GS評分≥8分、術(shù)前PSA水平>20 ng/mL、手術(shù)病理檢查分期T3期、術(shù)前Leptin及ADPN高表達是RP術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值情況

表3 影響前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

2.4影響前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析 將2.2中全部臨床資料納入?yún)f(xié)變量，將前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)情況作為因變量(1=復(fù)發(fā)，0=未復(fù)發(fā))，校正年齡、病程等基線資料帶來的影響后，建立多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，前列腺癌患者術(shù)前GS評分、術(shù)前PSA水平、手術(shù)病理檢查分期、術(shù)前Leptin及ADPN水平是RP術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表4。

表4 影響前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

續(xù)表4 Leptin、ADPN影響前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

2.5前列腺癌患者術(shù)前Leptin及ADPN水平預(yù)測RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險的ROC曲線分析 ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者術(shù)前Leptin、ADPN水平單項檢測及聯(lián)合檢測用于預(yù)測RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險的AUC分別為0.855、0.802、0.898，均有一定預(yù)測價值，見圖1、表5。

圖1 前列腺癌患者術(shù)前Leptin及ADPN水平預(yù)測RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險的ROC曲線

表5 前列腺癌患者術(shù)前Leptin及ADPN水平預(yù)測RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險的ROC分析結(jié)果

3 討 論

前列腺癌是具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，經(jīng)RP手術(shù)治療后，腫瘤控制水平較為理想，患者短期病死率降低，但術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)風險[9]。前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的機制尚未明確，可能與腫瘤性質(zhì)、術(shù)中切除不徹底、微小轉(zhuǎn)移灶未能發(fā)現(xiàn)及患者癌癥體質(zhì)有關(guān)[10]。因此，前列腺癌患者在RP術(shù)后10年內(nèi)均有腫瘤復(fù)發(fā)的風險，可能進一步加重患者醫(yī)療負擔，增加遠期病死率[11]。

有研究顯示，前列腺癌患者RP術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)風險較高，周文浩等[12]對前列腺癌患者隨訪47.2個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者復(fù)發(fā)率高達35.7%。本研究結(jié)果顯示，252例前列腺癌患者RP術(shù)后隨訪的復(fù)發(fā)率為30.95%，低于該研究結(jié)果。為進一步評估患者術(shù)后復(fù)發(fā)風險、制訂針對性治療方案，對患者術(shù)后復(fù)發(fā)風險進行有效預(yù)測是一項必要措施。

有關(guān)研究指出，脂肪細胞因子與前列腺癌病情進展存在密切關(guān)系[13]?；诖耍狙芯窟x取血清Leptin及ADPN水平作為RP術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標，結(jié)果顯示，RP術(shù)后復(fù)發(fā)患者的術(shù)前GS評分≥8分、術(shù)前PSA>20 ng/mL、手術(shù)病理檢查分期T3期占比、術(shù)前Leptin及ADPN水平均高于RP術(shù)后未復(fù)發(fā)患者，而其他基線資料比較差異不顯著，提示前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)可能與術(shù)前GS評分、術(shù)前PSA、手術(shù)病理檢查分期、術(shù)前Leptin及ADPN水平有關(guān)。進一步經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，前列腺癌患者術(shù)前GS評分≥8分、術(shù)前PSA水平>20 ng/mL、手術(shù)病理檢查分期T3期、術(shù)前Leptin及ADPN高表達是RP術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，提示前列腺癌患者術(shù)前GS高評分、PSA高水平、手術(shù)病理檢查分期高、術(shù)前Leptin及ADPN高表達可增加RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險。其中GS評分和PSA水平是評估前列腺癌患者預(yù)后的傳統(tǒng)手段。GS評分可反饋前列腺癌的惡性程度，惡性程度越高的患者，往往預(yù)后風險較高，但該指標僅可在一定程度上反饋患者復(fù)發(fā)風險，難以進行確切預(yù)測[14]。PSA具有組織特異性，在RP的診斷和病情評估中有較高應(yīng)用價值，但PSA無腫瘤特異性，在良性前列腺增生、前列腺炎中均可見PSA存在不同程度的升高，因此PSA在預(yù)測前列腺癌復(fù)發(fā)風險中的應(yīng)用價值有限[15]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者術(shù)前Leptin及ADPN水平單項檢測及聯(lián)合檢測用于預(yù)測RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險的AUC均較高，均有一定預(yù)測價值，提示可將前列腺癌患者術(shù)前Leptin及ADPN水平作為RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險的有效預(yù)測指標。分析得到上述結(jié)果可能的原因在于：在腫瘤患者中，Leptin可參與能量代謝動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)，促進腫瘤相關(guān)成纖維細胞的活化，從而影響腫瘤細胞的分化及進展，在多種系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[16]；在前列腺癌患者中，Leptin可與前列腺癌組織中大量存在的受體結(jié)合，激活JAK-STAT3旁路，影響癌細胞活化基因，從而刺激腫瘤細胞生長和侵襲，故而該指標高表達可能預(yù)示復(fù)發(fā)風險高、預(yù)后不良[17]。此外，Leptin可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞增殖，加速血管生成，在癌癥侵襲及轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用[18]。目前關(guān)于ADPN與前列腺癌復(fù)發(fā)的關(guān)系尚少見文獻報道。有研究認為，ADPN可與前列腺癌受體結(jié)合，調(diào)節(jié)相關(guān)信號傳導(dǎo)途徑，發(fā)揮復(fù)雜的代謝和免疫學(xué)作用，繼而增加復(fù)發(fā)風險[19]，主要表現(xiàn)為，ADPN可刺激絲裂原活化蛋白激酶，參與雷帕霉素靶蛋白通路調(diào)節(jié)，從而影響癌細胞的生長，故而導(dǎo)致復(fù)發(fā)風險增加。而將Leptin和ADPN水平聯(lián)合用于預(yù)測前列腺癌的復(fù)發(fā)風險，更具應(yīng)用價值。

本研究結(jié)果還顯示，校正年齡、病程等基線資料帶來的影響后，建立多元Logistic回歸模型進行多因素分析，前列腺癌患者術(shù)前Leptin及ADPN表達仍是RP術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，可見在多種因素影響下，前列腺癌患者術(shù)前Leptin及ADPN表達水平仍可作為RP術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標，且準確性好，不易受其他因素影響，具有較高的應(yīng)用價值。

綜上所述，前列腺癌患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險較高，術(shù)前GS評分、PSA水平、手術(shù)病理檢查分期、血清脂肪細胞因子均與術(shù)后復(fù)發(fā)風險存在密切關(guān)系，可將血清Leptin及ADPN表達水平作為RP術(shù)后復(fù)發(fā)風險有效預(yù)測指標。