阿帕替尼聯(lián)合替吉奧與阿帕替尼二線治療晚期胃癌的療效比較

王玥玥

近年來,全球胃癌發(fā)病率在全部惡性腫瘤中居于前列,據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,在全球新發(fā)與死亡的胃癌患者中,超過40%來源于中國［1］。2015 年我國胃癌的發(fā)病數(shù)接近68 萬,是繼肺癌、食管癌、肝癌之后最多的惡性腫瘤,同時(shí)其死亡率位居第二,死亡總數(shù)接近50 萬。與絕大多數(shù)惡性腫瘤相似,胃癌早期缺乏典型癥狀,盡管近幾年我國的胃癌普查率在不斷提高,但仍舊是很多患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期。晚期胃癌的5 年存活率極低,有報(bào)道顯示為13.5%［2］,雖然近些年抗腫瘤治療在不斷更新,但目前對(duì)于改善晚期惡性腫瘤的預(yù)后尚未取得突破性進(jìn)展,一線治療具有一定的失敗率。阿帕替尼是一種高選擇性的小分子抗血管生成抑制劑,主要是通過抑制腫瘤血管生成達(dá)到抗腫瘤的目的,在我國最先被批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌和胃-食管結(jié)合部腺癌的三線治療［3］。替吉奧是5-氟尿嘧啶的前藥,經(jīng)證實(shí)用于胃癌的二線治療能夠有效控制腫瘤進(jìn)展。本研究比較了阿帕替尼聯(lián)合替吉奧與阿帕替尼二線治療晚期胃癌的臨床效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016 年3 月～2018 年9 月本院收治的128 例晚期胃癌患者作為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn)：①TMN 分期為Ⅳ期,且經(jīng)規(guī)范一線治療無效；②至少存在一個(gè)可測量病灶；③靶病灶無放療史；④預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>80 歲；②合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良；③接受過靶向藥治療或放療等。將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組,每組64例。研究組：男33例,女31 例；年齡49～75 歲,平均年齡(61.02±8.29)歲；乳頭狀腺癌39 例,管狀腺癌21 例,黏液樣腺癌4 例。對(duì)照組：男35 例,女29 例；年齡46～74 歲,平均年齡(59.33±9.04)歲；乳頭狀腺癌36 例,管狀腺癌22 例,黏液樣腺癌6 例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法 研究組采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療。阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140105)500 mg/次,1 次/d,口服；替吉奧(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140137)根據(jù)體表面積調(diào)整劑量,體表面積<1.25 m2者,40 mg/次,2 次/d,體表面積1.25～1.50 m2者,50 mg/次,2 次/d,體表面積>1.5 m2者,60 mg/次,2 次/d,口服。對(duì)照組僅采用阿帕替尼治療,用法用量同研究組。兩組均治療4 周。

1.3觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療后血清CEA、CA19-9、TSGF 水平及臨床療效、毒副反應(yīng)發(fā)生情況。兩組患者治療后均抽血檢測CEA、CA19-9 及TSGF 水平。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按1997 年WHO 提出的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),完全緩解：病灶完全消失,且能維持>1 個(gè)月；部分緩解：病灶最大徑總和縮小≥30%,且能維持>1 個(gè)月；穩(wěn)定：未達(dá)到部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展：病灶最大徑之和增加>20%或發(fā)生新的病灶。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%；臨床獲益率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。③觀察兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況,包括中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、血小板減少、腎功能異常、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉、高血壓、骨髓抑制、心臟毒性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療后血清CEA、CA19-9、TSGF 水平比較 治療后,研究組血清CEA、CA19-9、TSGF 水平低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清CEA、CA19-9、TSGF 水平比較()

表1 兩組血清CEA、CA19-9、TSGF 水平比較()

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05

2.2兩組臨床療效比較 研究組完全緩解0 例(0),部分緩解32 例(50.0%),穩(wěn)定23 例(35.9%),進(jìn)展9 例(14.1%),有效率為50.0%,臨床獲益率為85.9%；對(duì)照組完全緩解0 例(0),部分緩解21 例(32.8%),穩(wěn)定24 例(37.5%),進(jìn)展19 例(29.7%),有效率為32.8%,臨床獲益率為70.3%。研究組有效率及臨床獲益率均明顯高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少14 例(21.9%),周圍神經(jīng)毒性10 例(15.6%),惡心嘔吐7 例(10.9%),血小板減少4 例(6.3%),腎功能異常2 例(3.1%),毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度,總發(fā)生率為57.8%；對(duì)照組出現(xiàn)手足綜合征9 例(14.1%),蛋白尿16 例(25.0%),腹瀉12 例(18.8%),高血壓3 例(4.7%),骨髓抑制 5 例(7.8%),心臟毒性2 例(3.1%),毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度,總發(fā)生率為73.4%,兩組毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

早期胃癌行胃癌根治性手術(shù)的5 年生存率可達(dá)90%,然而晚期胃癌無緣手術(shù),主要采取化療治療,對(duì)化療的反應(yīng)性較好。目前,一線治療常常聯(lián)合多藥化療以更有效地控制腫瘤,常用的藥物主要為鉑類、氟尿嘧啶、蒽環(huán)類,但是有些患者可出現(xiàn)耐藥或者無法耐受,從而導(dǎo)致一線治療失敗,需轉(zhuǎn)二線治療。替吉奧是二線化療中的常用藥,它是新型氟尿嘧啶類口服抗腫瘤藥,它由三種成分組成,包括替加氟、吉美嘧啶與奧替拉西鉀,其中起抗腫瘤作用的是替加氟,它能在肝微粒體細(xì)胞色素 P450 代謝酶系的作用下轉(zhuǎn)化為 5 -氟尿嘧啶,而吉美嘧啶與奧替拉西鉀分別起的作用是延長藥效與減輕胃腸道毒性。多項(xiàng)研究表明,替吉奧對(duì)晚期胃癌有突出的優(yōu)勢,不僅包括能控制病情,還包括經(jīng)口服用免去了長時(shí)間靜脈輸注的痛苦,以及胃腸道反應(yīng)輕等,對(duì)于晚期胃癌及老年患者來說,有助于提高其生存質(zhì)量［4］。

腫瘤細(xì)胞通過合成血管內(nèi)皮生長因子,促進(jìn)新生血管生成,從而為其提供更多的營養(yǎng)物質(zhì)供其生長、增值、侵襲及轉(zhuǎn)移,所以靶向抑制(VEGF)可起到抗腫瘤的目的。目前已發(fā)現(xiàn)的與腫瘤血管生成有關(guān)的因子不下30 種［5］,其中以VEGF 最具代表性。阿帕替尼可通過競爭性結(jié)合受體胞內(nèi)酪氨酸F6 位點(diǎn),使VEGFR-2酶滅活,從而阻斷VEGF 與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制腫瘤生長、增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,阿帕替尼能夠有效延長一線治療失敗的晚期胃癌的疾病進(jìn)展時(shí)間與總生存時(shí)間［6］。阿帕替尼治療晚期胃癌的控制率在42%。與安慰劑組相比,阿帕替尼可將晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的中位無進(jìn)展時(shí)間從1.8 個(gè)月延長到2.6 個(gè)月,將中位總生存時(shí)間從4.7 個(gè)月延長至6.5 個(gè)月,將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%。專家共識(shí)推薦阿帕替尼適用于晚期胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌的三線及三線以上治療［7］。本研究結(jié)果顯示,治療后,研究組血清CEA、CA19-9、TSGF水平明顯低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組有效率及臨床獲益率分別為50.0%、85.9%,均明顯高于對(duì)照組的32.8%、70.3%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均有患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度毒副反應(yīng),可耐受,不會(huì)影響治療的進(jìn)程。說明,阿帕替尼對(duì)晚期胃癌有一定的效果,而與替吉奧聯(lián)合治療則可進(jìn)一步加強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

綜上所述,與阿帕替尼單藥治療相比,阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌可獲得更好的臨床療效,且安全耐受。