阿司匹林聯(lián)合不同劑量的靜脈注射用人免疫球蛋白對非典型川崎病的治療效果及其對免疫功能的影響

張媛昊

貴州省安順市人民醫(yī)院兒科，貴州安順 561000

川崎病即小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種臨床較為常見的出疹性兒科疾病[1-2]?；純褐饕R床表現(xiàn)為發(fā)熱、結(jié)膜充血、楊梅舌、皮疹、手足紅腫、口腔黏膜改變以及頸部淋巴結(jié)非化膿性腫大等，對患兒的身體健康造成嚴重的影響[3]，川崎病冠狀動脈病變（CAL）已成為影響兒童冠狀動脈病變的主要病因。據(jù)不完全統(tǒng)計，未得到及時治療的川崎病患兒心血管并發(fā)癥發(fā)生率高達30%，因此對非典型川崎病和典型川崎病患兒進行及時有效的治療具有重要意義[4-5]。阿司匹林和靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIG）是臨床較為常用的治療川崎病的藥物。本研究中使用阿司匹林聯(lián)合IVIG沖擊療法對非典型川崎病患兒進行治療，旨在探討二者的治療效果及對患兒免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2020年9月于我院接受治療的非典型川崎病患兒100例，按照完全隨機法分為IVIG常規(guī)療法組、IVIG沖擊療法組各50例，全部患兒均有發(fā)熱。常規(guī)療法組患兒中，男32例，女18例，年齡2～6歲，平均（3.9±1.5）歲，體溫39～40℃，平均（39.51±0.49）℃，其中皮疹14例、球結(jié)膜充血21例、口唇充血或皸裂15例。沖擊療法組中，男30例，女20例，年齡2～6歲，平均（4.1±1.4）歲，體溫38～41℃，平均（39.3±0.92）℃，其中皮疹13例、球結(jié)膜充血18例、口唇充血或皸裂19例。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①患兒符合非典型川崎病的診斷標準[6]；②皆為首次確診；③皆有完整的臨床資料；④家屬均簽署知情同意書；⑤所有病例均經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。排除標準：病歷資料不完整患兒；對阿司匹林及IVIG藥物過敏患兒；患有先天性心臟疾病患兒；并發(fā)其他感染性疾病患兒；患有免疫系統(tǒng)疾病患兒；其他引起發(fā)熱、皮疹疾病患兒。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患兒均進行常規(guī)降溫、保護臟器、保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等治療，并口服阿司匹林。阿司匹林（ 山東辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20113013，規(guī)格：100 mg×36片/盒）療法： 30～ 50 mg/（kg·d），分 3次使用溫水吞服，退熱3～5 d之后改為3～5 mg/（kg·d），分3次使用溫水吞服。常規(guī)療法組患兒在基礎(chǔ)治療上加用IVIG（山東泰邦生物制品有限公司，國藥準字S20013001，規(guī)格：5%×50 ml）進行治療：靜脈注射400 mg/（kg·d）×5 d。沖擊療法組患兒在基礎(chǔ)治療上使用IVIG 2 g/kg 1次性沖擊治療，無效可再次予2 g/kg IVIG沖擊治療，出院后按冠狀動脈損害程度繼續(xù)口服阿司匹林治療8～12周甚至更長（直至冠狀動脈恢復(fù)正常）。

1.2.2 臨床癥狀觀察 對兩組患兒病情發(fā)展情況進行觀察，對發(fā)熱、皮疹、黏膜充血、手足紅腫等癥狀消失時間、冠狀動脈病變（主要為冠狀動脈擴張）發(fā)生率進行統(tǒng)計，并進行組間比較。正常兒童冠狀動脈內(nèi)徑：≤3歲，冠狀動脈內(nèi)徑＜2.5 mm；＞3～9歲，冠狀動脈內(nèi)徑＜3 mm；＞9歲，冠狀動脈內(nèi)徑＜3.5 mm，如果兒童冠狀動脈內(nèi)徑超過參考范圍，或冠狀動脈局部內(nèi)徑較鄰近處明顯擴大≥1.5倍則可確認CAL[7]。輕度擴張：≤5歲3～4 mm、＞5歲＞4 mm，中度擴張：4～7 mm（可單發(fā)、多發(fā)、廣泛性），重度擴張≥8 mm。

1.2.3 血小板（PLT）、白細胞（WBC）水平檢測 抽取兩組患兒治療前后清晨空腹靜脈血2 ml，采用3000 r/min進行10 min離心，將上清液收集起來并采用SysmexXT-4000i血細胞分析儀（日本SYSMEX株式會社）來完成WBC及PLT計數(shù)。兒童PLT正常值：（150～350）×109/L 、WBC正常值：（6～15）×1012/L。

1.2.4 紅細胞沉降率（ESR）及免疫球蛋白水平檢測 采用全自動血沉壓積測試儀[北京眾弛偉業(yè)（三河）有限公司型號：ZC60]來完成ESR的檢測；采用AU5800型全自動生物化學(xué)儀[貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司]來進行免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平的測定。兒童ESR正常值：0～20 mm/h、血清IgA正常值：0.7～3.8 g/L 、IgM正常值：0.6～2.5 g/L 、IgG正常值：7.0～17.0 g/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 21.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料使用（）表示，組間比較進行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]描述，組間比較進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒發(fā)熱、皮疹、黏膜充血、手足紅腫等癥狀消失時間比較

沖擊療法組患兒發(fā)熱、皮疹、黏膜充血、手足紅腫等癥狀消失時間均短于常規(guī)療法組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒發(fā)熱、皮疹、黏膜充血、手足紅腫等癥狀消失時間（，d）

表1 兩組患兒發(fā)熱、皮疹、黏膜充血、手足紅腫等癥狀消失時間（，d）

組別 n 發(fā)熱 皮疹 黏膜充血 手足紅腫常規(guī)療法組 50 3.85±0.95 3.76±0.65 5.36±1.62 4.22±0.95沖擊療法組 50 1.56±0.73 2.05±0.51 1.95±0.65 2.77±0.72 t值 13.520 14.640 13.810 8.601 P值 0.001 0.001 0.001 0.001

2.2 兩組患兒冠狀動脈病變（主要為冠狀動脈擴張）發(fā)生率比較

沖擊療法組患兒冠狀動脈病變發(fā)生率為14.00%，顯著低于常規(guī)療法組患兒的32.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒冠狀動脈病變發(fā)生率比較

2.3 兩組患兒治療前后ESR、PLT、WBC水平比較

治療前兩組患兒ESR、PLT、WBC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患兒ESR、PLT、WBC水平均出現(xiàn)下降，且沖擊療法組患兒ESR、PLT、WBC水平均低于常規(guī)療法組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后ESR、PLT、WBC水平比較（，n=50）

表3 兩組患兒治療前后ESR、PLT、WBC水平比較（，n=50）

組別 ESR（mm/h） PLT（×109/L） WBC（×109/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)療法組 59.18±13.32431.82±16.10 9.2590.001352.66±73.08293.66±72.004.067 0.00116.66±2.6510.65±2.5511.5470.001沖擊療法組 57.80±15.25923.78±10.6912.9170.001347.66±92.59223.74±81.887.090 0.00116.58±2.15 7.48±2.3920.0110.001 t值 0482 2.942 0.300 4.536 0.171 6.404 P值 0.631 0.040 0.765 0.001 0.864 0.000

2.4 兩組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平比較

治療前兩組患兒血清IgA、IgM、IgG水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患兒血清IgA、IgM、IgG水平均出現(xiàn)一定程度的下降，且沖擊療法組患兒血清IgA、IgM、IgG水平均低于常規(guī)療法組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平比較（，g/L，n=50）

表4 兩組患兒治療前后血清免疫球蛋白水平比較（，g/L，n=50）

組別 IgA IgM IgG治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)療法組 4.02±1.78 3.80±1.49 0.692 0.049 2.49±1.40 2.03±0.57 2.167 0.330 15.11±4.64 12.02±3.10 3.922 0.000沖擊療法組 4.05±1.66 2.03±0.81 7.725 0.001 2.49±1.24 1.62±0.59 4.488 0.000 15.08±4.27 9.64±3.03 8.129 0.010 t值 0.076 7.447 0.008 3.507 0.034 4.527 P值 0.940 0.001 0.994 0.001 0.973 0.001

3 討論

川崎病是一種好發(fā)于5歲以下兒童的疾病，其病理改變?yōu)樽陨砻庖咝匝苎?。非典型川崎病的診斷較為困難，患兒年齡越小，診斷越需要綜合實驗室檢查及冠狀動脈是否受損來判斷。在治療川崎病上，大劑量的IVIG可以抑制自身異常的免疫性炎癥反應(yīng)，使細胞因子水平降低，減輕了對血管內(nèi)皮細胞的損傷，從而減輕了對冠狀動脈的損害；阿司匹林具有消炎、鎮(zhèn)痛、抗血栓、解熱、抑制血小板聚集等藥理作用。本研究中使用阿司匹林聯(lián)合不同劑量IVIG對非典型川崎病患兒進行治療，結(jié)果顯示使用IVIG沖擊療法組的患兒發(fā)熱、皮疹、手足紅腫、黏膜充血恢復(fù)時間較IVIG常規(guī)療法組縮短，IVIG沖擊治療能夠加快非典型川崎病患兒臨床癥狀的消退，治療效果顯著。

對川崎病患兒進行安全有效的治療，能夠?qū)純篜LT、WBC以及ESR水平進行一定的調(diào)控，從而發(fā)揮治療效果[8-9]。本研究結(jié)果顯示阿司匹林聯(lián)合大劑量IVIG對非典型川崎病患兒進行治療，能夠調(diào)控非典型川崎病患兒PLT、WBC、ESR水平，從而發(fā)揮治療效果。另外該治療方法可以有效緩解異常的免疫反應(yīng)，抑制免疫細胞的過度活化，阻止血小板黏附、聚集，預(yù)防血栓的形成，使PLT、WBC、ESR水平出現(xiàn)明顯的下降。

川崎病癥狀的發(fā)生發(fā)展會對患兒免疫能力造成嚴重的影響[10-11]，其臨床表現(xiàn)中的發(fā)熱、口唇改變、皮疹、非滲出性結(jié)膜充血、淋巴結(jié)腫大等與周期性發(fā)熱、口瘡性口炎、咽炎、頸淋巴結(jié)炎綜合征（PFAPA綜合征）[12]和全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎類似[13-14]，說明此類疾病均與固有免疫過度異?；钴S有關(guān)。有研究表明，感染發(fā)熱性疾病中主要是IgG抗體的升高，但IgM和IgA并沒有這樣的改變[15]。IgG是免疫球蛋白中含量最高的一種，主要會對機體免疫產(chǎn)生保護作用，具有抗病毒、抗菌的作用，可以有效預(yù)防感染性疾病的發(fā)生，是細胞外液及血液中的主要抗體，參與機體再次免疫應(yīng)答[16-17]。無論是典型川崎病還是非典型川崎病，發(fā)熱常是主要或唯一的臨床表現(xiàn)，本次實驗中也可以看到治療前后IgG的水平都較IgM和IgA高，而大劑量的IVIG可以對免疫調(diào)節(jié)細胞有負反饋作用，可以減少IgG的合成。本研究結(jié)果顯示，接受阿司匹林聯(lián)合IVIG沖擊治療的非典型川崎病患兒血清IgA、IgM、IgG水平均出現(xiàn)明顯的下降，以IgG降低最為明顯，說明IVIG沖擊治療能夠調(diào)控患兒血清免疫球蛋白水平，從而改善非典型川崎病患兒身體免疫能力，達到治療目的。

本研究結(jié)果顯示，接受阿司匹林聯(lián)合IVIG沖擊治療的非典型川崎病患兒冠狀動脈擴張發(fā)生率相對較低，進一步體現(xiàn)出IVIG沖擊治療應(yīng)用的價值。這主要與大劑量的IVIG可阻斷異常免疫反應(yīng)中產(chǎn)生的細胞因子對血管內(nèi)皮細胞等的損傷，進而減輕了其表達的細胞間黏附因子、內(nèi)皮細胞性白細胞黏附因子及血管內(nèi)皮生長因子對血管壁進一步損傷而達到保護冠狀動脈的作用。

在本研究中，只給予1劑IVIG沖擊治療后即能控制臨床癥狀及各項實驗室指標明顯好轉(zhuǎn)，這與本研究樣本量不多，非多中心樣本，且納入的所有樣本為不典型川崎病，而非難治性川崎病有關(guān)。

綜上所述，使用阿司匹林聯(lián)合IVIG沖擊療法對非典型川崎病患兒進行治療，能夠加快患兒臨床癥狀消退速度，在改善患兒ESR、PLT、WBC水平，調(diào)控血清免疫球蛋白水平，改善患兒免疫功能及減輕冠狀動脈的損害方面治療效果顯著。