黃連素在老年缺血性腦卒中患者臨床治療中的作用及機制研究

劉 敏 劉名華 耿鳳豪

1.呼和浩特市第一醫(yī)院老年病科,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.第八十一集團軍醫(yī)院藥劑科,河北 張家口 075000；3.第八十一集團軍醫(yī)院腫瘤科,河北 張家口 075000

隨著我國人口老齡化進展，每年新發(fā)腦卒中人數(shù)超過200 0000，其中約90%的腦卒中是由于腦血管血栓形成或血管栓塞造成缺血再灌注損傷引起的。研究表明，腦缺血的急性期，腦組織會出現(xiàn)腦水腫和腦實質(zhì)細胞凋亡壞死，而壞死細胞等來源的細胞因子的釋放會激活補體[1]和炎癥反應(yīng)[2]，進一步引起繼發(fā)性損傷。因此，研發(fā)靶向于補體、炎癥等在腦卒中病損發(fā)生中具有關(guān)鍵作用的環(huán)節(jié)的輔助治療方案具有極高的商業(yè)和臨床意義[3]。

黃連素(Berberine BBR)是一種提取自小檗屬和黃連類中草藥的異喹啉生物堿，近年來其心血管保護等新的臨床應(yīng)用潛能引起人們廣泛關(guān)注，鑒于BBR在抑制缺血再灌注損傷等多方面的藥理作用，我們旨在探索BBR在老年缺血性腦卒中患者治療中的應(yīng)用潛能。本文通過血清CRP和補體標(biāo)記物C3、C4測定對老年腦卒中患者預(yù)后進行評估，采取美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)對神經(jīng)功能缺損程度進行鑒定，研究BBR影響腦卒中患者預(yù)后的可能因素。

1 材料與方法

1.1研究對象 所有病例選自2017年2月-2019年2月呼和浩特市第一醫(yī)院心腦血管疾病科住院病人，共90例，其中男性54例，女性36例，年齡60～79歲，平均年齡(69.88±7.46)歲，均符合1996年中華神經(jīng)科學(xué)會及中華神經(jīng)外科學(xué)會制定的急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次發(fā)病，病程48小時以內(nèi)，患者對治療及檢查知情同意。

1.2治療方案

1.2.1分組方法及治療方案 采用隨機對照的方法進行研究，將缺血性腦卒中患者分為對照組和研究組,每組各45例。住院期間基礎(chǔ)治療方案如下： 對照組給予常規(guī)抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基及對癥等治療。研究組：在對照組常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上加鹽酸小檗堿片0.7g，tid，po，連續(xù)服用14天。

1.2.2標(biāo)本采集 患者于第2天和第14天清晨空腹抽取靜脈血5ml，離心取血。

1.3觀察指標(biāo)及方法

1.3.1血清CRP及補體C3、C4水平測定：采用速率散射比濁法進行測定，所用儀器為全自動特種蛋白分析儀及配套分析試劑，由呼和浩特市第一醫(yī)院檢驗科負責(zé)測定。

1.3.2神經(jīng)功能缺損程度評分：應(yīng)用NIHSS量表對患者的神經(jīng)功能缺損程度進行評分，分別于入院后48小時內(nèi)和第14天進行兩次評定。

2 結(jié) 果

2.1對照組和研究組臨床資料基線的分析結(jié)果表明，兩組患者在發(fā)病年齡、性別構(gòu)成和NIHSS評分、血清CRP及補體C3、C4水平等入院初期(入院后第2天)臨床資料上均無統(tǒng)計學(xué)差異( P>0.05) ，可以進一步評估兩組療效的區(qū)別。(見表1)

表1 對照組與研究組年齡、性別及發(fā)病48小時內(nèi)NIHSS評分的比較

2.2炎癥標(biāo)記物CRP檢測結(jié)果表明，經(jīng)過14天治療，對照組和研究組患者血清CRP平均水平較入院初期顯著降低(P<0.01)，分別下降33.1%和43.9%；與對照組相比，研究組患者炎癥指標(biāo)CRP下降明顯(P<0.05)。血清補體標(biāo)記物C3、C4檢測結(jié)果表明，經(jīng)過14天治療，對照組患者C3、C4水平較入院初期無明顯改變，而研究組患者補體C3平均水平較入院初期降低19.8%(P<0.01)，補體C4平均水平較入院初期降低10.2%(P<0.05)。神經(jīng)功能缺損程度評價結(jié)果統(tǒng)計表明，經(jīng)過14天治療，對照組和研究組NIHSS評分較入院初期均有所降低(P<0.05)；與對照組相比，研究組患者NIHSS評分下降更明顯(P<0.05)。(見表2)

表2 對照組和研究組血清CRP(mg· l-1)及補體C3、C4(μg· ml-1)水平與NIHSS評分的比較

3 討 論

C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein CRP)是指在機體受到感染或損傷時血漿中急劇上升的蛋白質(zhì)，被認為是一種非特異的炎癥標(biāo)志物，大量研究表明CRP對急性缺血性腦卒中患者預(yù)后有影響。日本福岡卒中研究中心通過對3653病例分析證實，在AIS患者中，與發(fā)病24小時內(nèi)CRP低表達患者相比，高表達患者神經(jīng)功能改善降低為0.8倍(95%CI:0.65-0.97)，神經(jīng)功能惡化升高為1.72倍(95%CI:1.26-2.34)，且這一趨勢與發(fā)病時卒中類型、嚴(yán)重程度及是否存在感染性疾病等因素?zé)o關(guān)[4]。我們的結(jié)果表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃連素可以進一步降低AIS患者入院后第14天血漿CRP水平，因此我們推測黃連素可通過抑制AIS患者以CRP為代表的炎癥反應(yīng)進而影響患者預(yù)后。

補體系統(tǒng)大量激活被證實與腦組織梗死的發(fā)生密切相關(guān)[5]。此實驗中，我們發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療14天并不能降低AIS患者血清補體C3和C4的表達，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用黃連素可以降低AIS患者入院后第14天血漿補體C3、C4的水平，提高患者NIHSS評分。因此，鑒于黃連素在抗凋亡等方面的作用，我們推測黃連素可抑制AIS發(fā)病過程中補體系統(tǒng)的過度激活，進而起到減少梗死形成，保護腦組織、減少神經(jīng)功能損傷的作用。

目前，有關(guān)BBR在腦缺血性疾病中的作用和機制研尚主要處于動物實驗階段，楊紅軍等人證實作為腦病治療方劑益氣解毒湯的主要成分，BBR和梔子苷在大鼠缺血性腦卒中的急性期具有明顯的協(xié)同保護作用[6]。我們的臨床研究首次證實在常規(guī)療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用BBR可以進一步降低AIS患者血漿CRP的水平，同時可有效抑制補體C3、C4的過度激活，進而起到降低NIHSS評分，改善患者預(yù)后的作用。因此我們認為黃連素作為一種安全、經(jīng)濟的傳統(tǒng)用藥，具有拮抗炎癥和補體系統(tǒng)進而改善AIS患者預(yù)后的臨床應(yīng)用前景，但相關(guān)機制和最佳臨床用藥方案還有待進一步研究。