吲哚菁綠熒光膽道造影在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中的應(yīng)用

王瀟寧，吳碩東，鄧天麟，呂 超，汪 聰，邱 銳

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二普通外科，遼寧 沈陽，110004)

腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)由Mühe于1985年首次提出[1]，因具有減少術(shù)后疼痛、縮短手術(shù)與住院時(shí)間、切口小且康復(fù)快等令人滿意的效果，目前已成為臨床施行膽囊切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，并成為世界上最普遍的擇期手術(shù)之一[2-4]。盡管此術(shù)式已發(fā)展了近40年，醫(yī)源性膽道損傷仍是LC常見且極為嚴(yán)重的并發(fā)癥，且一直是引起醫(yī)患糾紛與醫(yī)療事故訴訟的主要原因之一[5]。事實(shí)上，一旦發(fā)生嚴(yán)重膽道損傷，對(duì)患者的生活質(zhì)量會(huì)造成巨大影響，給患者身心與經(jīng)濟(jì)帶來很大負(fù)擔(dān)[6]。研究表明，嚴(yán)重的膽囊炎、巨大的嵌頓結(jié)石及異常的解剖結(jié)構(gòu)是造成膽道損傷的主要原因[7-9]，其中炎癥所致膽囊三角區(qū)充血、水腫、致密粘連等是LC術(shù)中發(fā)生膽道損傷的高危因素與直接原因[10-11]。因此明確膽道解剖及膽管與鄰近組織的關(guān)系，最大限度避免膽道損傷的發(fā)生，一直是肝膽外科醫(yī)生致力研究的課題之一。吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)熒光膽道造影是便于術(shù)中實(shí)時(shí)識(shí)別膽道解剖的新方法，可無創(chuàng)地顯示肝外膽道并能提示膽漏，2009年ICG熒光成像被首次應(yīng)用于LC術(shù)中[12]，近年已廣泛應(yīng)用于多個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[13]。

1 ICG熒光膽道造影的優(yōu)勢(shì)與局限性

20世紀(jì)70年代，人們發(fā)現(xiàn)ICG與蛋白質(zhì)結(jié)合可經(jīng)近紅外光照射后發(fā)出熒光，且熒光可通過5～10 mm的結(jié)締組織[14-15]。利用給藥后ICG能與血漿蛋白及白蛋白、脂蛋白等迅速而完全地結(jié)合，且只經(jīng)膽汁排泄的代謝特性,以及近紅外光能激發(fā)與蛋白結(jié)合的ICG使其發(fā)出熒光的特性，LC術(shù)中ICG熒光膽道造影技術(shù)的應(yīng)用迅速開展[16-18]。

ICG熒光膽道造影是術(shù)中導(dǎo)航的一種方式，為外科醫(yī)生實(shí)時(shí)提供膽道解剖，從而避免膽道損傷。通過術(shù)中或術(shù)前向目標(biāo)注入熒光染料，利用近紅外光源照射術(shù)野，便可獲得熒光信號(hào),并顯示在屏幕上供術(shù)者參考。此過程操作簡(jiǎn)單，無需大型設(shè)備，并且不干擾外科手術(shù)[19]。ICG熒光導(dǎo)航對(duì)醫(yī)師具有重要的指導(dǎo)意義與參考價(jià)值，為膽道外科手術(shù)的順利進(jìn)行提供安全保障，顯著改善了LC術(shù)后患者的預(yù)后情況，減少了術(shù)后并發(fā)癥[20]。此外，此技術(shù)不良反應(yīng)發(fā)生率非常低，已有多篇臨床報(bào)道證實(shí)其臨床應(yīng)用的可行性及安全性[18,21-22]。迄今為止，基于ICG的熒光成像使膽道解剖可視化是此技術(shù)在腹部外科中最成熟的應(yīng)用之一，尤其困難膽囊切除術(shù)中肝外膽道解剖的識(shí)別[23]。

但同時(shí)，此技術(shù)也存在局限性。根據(jù)Daskalaki等的說法，此技術(shù)具有檢測(cè)膽道異常與膽漏的能力，可幫助提示膽總管擴(kuò)張或膽總管結(jié)石[16-18]，但此方法并不能除外膽總管結(jié)石，Ishizawa亦曾報(bào)道過這一點(diǎn)[24]。對(duì)此可采用其他檢查彌補(bǔ)：即針對(duì)臨床懷疑存在膽總管結(jié)石的患者，術(shù)前可采用超聲、CT、MRI、超聲內(nèi)鏡、十二指腸鏡及內(nèi)鏡逆行胰膽管造影等進(jìn)行診斷[25]。另一個(gè)缺點(diǎn)是ICG熒光造影需要的近紅外光穿透人體組織的能力很有限，>10 mm 的組織結(jié)構(gòu)無法清楚地識(shí)別，只適于淺表位置的結(jié)構(gòu)顯影，對(duì)于肝門部脂肪較厚或肝十二指腸韌帶炎癥水腫嚴(yán)重的情況，膽道的熒光成像效果受到顯著影響[16-18]。

2 ICG不同給藥途徑

ICG熒光膽道造影給藥方式包括經(jīng)外周靜脈注射與經(jīng)膽道直接注射兩種。

2.1 經(jīng)外周靜脈注射 經(jīng)外周靜脈注射可分為術(shù)前與術(shù)中注射兩種。ICG經(jīng)肘靜脈注射后，與血漿蛋白結(jié)合后由肝臟攝取，由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞代謝并分泌至膽汁中，受近紅外光刺激時(shí)，可提供血管、膽管結(jié)構(gòu)的熒光可視化。ICG經(jīng)外周靜脈注入人體，幾分鐘內(nèi)即有含ICG與膽汁的混合物開始排泄，并持續(xù)至注射后6 h[26]。研究證實(shí)，膽汁中的峰值濃度發(fā)生在注射后0.5～2 h[27]。

術(shù)前經(jīng)靜脈注射目前普遍應(yīng)用的注射劑量為2.5 mg(1 mL 2.5 mg/mL)或0.05 mg/kg。使用2.5 mg時(shí)，膽囊管顯影率為94%；使用0.05 mg/kg時(shí)，膽囊管的顯影率為98%[28]。術(shù)前經(jīng)靜脈注射爭(zhēng)論的主要焦點(diǎn)是理想的注射時(shí)間。為實(shí)現(xiàn)最佳的顯影效果，目前最常見的注射時(shí)機(jī)是術(shù)前30 min，但產(chǎn)生的過高的肝臟熒光強(qiáng)度會(huì)干擾術(shù)者對(duì)膽道結(jié)構(gòu)的判斷，導(dǎo)致術(shù)者難以通過熒光圖像辨別膽道結(jié)構(gòu)[29]。Verbeek等提出術(shù)前24 h注射仍具有良好的信噪比[30]。另有研究提出，術(shù)前3 h經(jīng)靜脈注射2.5 mg的ICG溶液，術(shù)中膽管顯影最佳[31]。此前我們進(jìn)行的研究初步提示，ICG給藥與術(shù)中熒光膽道造影術(shù)之間的最佳時(shí)間間隔為7 h[29]。

值得注意的是，部分患者術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的膽道結(jié)構(gòu)變異或膽囊三角粘連嚴(yán)重，已錯(cuò)過了術(shù)前最佳注射時(shí)機(jī)。此時(shí)與經(jīng)膽囊直接注射相比，術(shù)中經(jīng)靜脈注射是更簡(jiǎn)便、易行的方式。術(shù)中經(jīng)靜脈注射爭(zhēng)論的焦點(diǎn)主要是理想的注射劑量。如果經(jīng)靜脈注射過高劑量的熒光染料，可能造成肝門區(qū)組織廣泛的熒光浸染及過高的肝臟熒光強(qiáng)度，如經(jīng)靜脈注射較低劑量的熒光染料，可能造成膽道熒光強(qiáng)度過低而不能顯影或需較長(zhǎng)時(shí)間顯影，從而導(dǎo)致熒光導(dǎo)航失敗。李曉勉等的研究認(rèn)為，對(duì)于絕大多數(shù)患者而言，1 mg的靜脈使用劑量應(yīng)是合理的，既能實(shí)現(xiàn)滿意的目標(biāo)管道顯影，又可避免肝門區(qū)浸染、等待時(shí)間延長(zhǎng)[32]。雖然靜脈注射后含ICG的膽汁會(huì)快速排泄，但肝實(shí)質(zhì)的高熒光信號(hào)使膽道顯影在對(duì)比中變得不明顯，因此，我們亟須找出既能保證肝外膽管可視性又能降低肝臟熒光信號(hào)干擾的合適的術(shù)中注射劑量。筆者參與完成經(jīng)外周靜脈注射ICG熒光導(dǎo)航下行LC，術(shù)中肝外膽道顯影滿意，有效避免了膽道損傷及膽漏的發(fā)生(圖1)。

圖1 經(jīng)外周靜脈注射途徑白光及近紅外光模式術(shù)中顯影對(duì)比 圖2 經(jīng)膽囊直接注射途徑白光及近紅外光模式術(shù)中顯影對(duì)比 圖3 經(jīng)膽道引流管注射途徑白光及近紅外光模式術(shù)中顯影對(duì)比

2.2 經(jīng)膽道直接注射 人的膽汁中含可與ICG結(jié)合的白蛋白與脂蛋白，可將ICG直接經(jīng)膽道內(nèi)注射進(jìn)行熒光造影。經(jīng)膽道直接注射ICG，有經(jīng)肝內(nèi)、外膽管、膽囊及膽囊頸管等多種途徑供術(shù)者選擇。Ishizawa等在開腹肝切除術(shù)及膽囊切除術(shù)中經(jīng)膽囊管注射1 mL 2.5 mg/mL ICG溶液后得到了較為穩(wěn)定的肝外膽管顯影，證實(shí)了經(jīng)膽道注射的可行性，然而經(jīng)膽囊管注射這一操作本身即存在導(dǎo)致膽道損傷的風(fēng)險(xiǎn)[33]。近年一系列研究多以術(shù)中經(jīng)膽囊直接注射與術(shù)中經(jīng)膽道引流管注射兩種方式為主，Liu等研究過此技術(shù)在豬身上應(yīng)用的可行性[34]。隨后，此研究組又將其應(yīng)用至臨床46例患者中[35]。他們得出結(jié)論，通過膽囊腔內(nèi)直接注射ICG可迅速使膽囊頸、膽囊管充分可視化，直接注射可提供非常明亮的膽道熒光信號(hào)，具有很高的信噪比。通過這種給藥途徑，解決了來自肝臟的背景熒光污染及ICG從靜脈注射到分泌至膽道系統(tǒng)耗時(shí)較多的問題。Graves等的研究表明,沒有來自肝臟的背景熒光，這有助于區(qū)分膽囊與膽囊床間的界限[36]。一項(xiàng)西班牙的研究提出，直接將ICG注入膽囊是可行且不耗時(shí)的方法[37]。近期日本的一項(xiàng)病例報(bào)告亦證實(shí)其簡(jiǎn)單、有效[38]。王自強(qiáng)等的研究表明，經(jīng)膽道引流管注射ICG熒光導(dǎo)航技術(shù)在困難LC中具有較好的臨床應(yīng)用，可有效避免醫(yī)源性膽道損傷[39]。倪忠鵬等國(guó)內(nèi)外研究人員針對(duì)經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流術(shù)與經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)擇期聯(lián)合普通LC及熒光導(dǎo)航LC進(jìn)行了對(duì)比研究[36]，他們總結(jié)得出，與常規(guī)LC相比，在普通類型的膽囊手術(shù)中，ICG熒光導(dǎo)航LC并無顯著優(yōu)勢(shì)，但在困難類型的膽囊手術(shù)中，熒光導(dǎo)航可輔助術(shù)者判斷膽道結(jié)構(gòu)，在減少術(shù)中損傷、縮短手術(shù)時(shí)間、控制術(shù)中出血量等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，在年資較低的醫(yī)生中上述優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)得更加明顯。筆者分別通過術(shù)中經(jīng)膽囊直接注射與術(shù)中經(jīng)膽道引流管注射兩種方式實(shí)現(xiàn)LC實(shí)時(shí)熒光導(dǎo)航，兩種給藥途徑均能達(dá)到肝外膽道即刻顯影，利于手術(shù)安全、順利進(jìn)行(圖2、圖3)。

直接注射亦存在失敗的可能，主要原因?yàn)樾g(shù)中注射口膽漏[37]?，F(xiàn)有避免膽漏的措施主要有三種：(1)于膽囊底進(jìn)行荷包縫合并將縫線兩端取出體外進(jìn)行牽拉，穿刺針插入荷包縫線內(nèi)并向膽囊腔內(nèi)注射ICG溶液，最后收緊荷包防止膽汁外溢[35]。(2)用夾子夾住穿刺點(diǎn)或用縫線縫合穿刺點(diǎn)[37]。(3)用8Fr豬尾導(dǎo)管經(jīng)皮穿刺膽囊，并通過導(dǎo)管將稀釋的ICG-膽汁溶液注射至膽囊底，在膽囊切除術(shù)期間可將豬尾導(dǎo)管留在適當(dāng)位置，以防止膽漏[36]。

2.3 ICG不同給藥途徑的優(yōu)勢(shì)與局限性 術(shù)前經(jīng)靜脈注射適于絕大多數(shù)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，但為獲得理想的高信噪比熒光圖像，術(shù)前經(jīng)靜脈注射需估算熒光峰值時(shí)間提前給藥，由于手術(shù)開始時(shí)間不可控，此方式具有術(shù)前給藥時(shí)長(zhǎng)不固定的缺點(diǎn)，且多需夜間給藥，無疑增加了醫(yī)護(hù)工作人員的勞動(dòng)量，而且給藥時(shí)間過長(zhǎng)不適于日間手術(shù)。但不可否認(rèn)其在不影響手術(shù)效率的情況下優(yōu)化可視化，減少了術(shù)中膽漏的風(fēng)險(xiǎn)。

而未行術(shù)前經(jīng)靜脈注射ICG的患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)膽道結(jié)構(gòu)變異或膽囊三角粘連嚴(yán)重時(shí)，此時(shí)術(shù)中靜脈注射或術(shù)中經(jīng)膽道直接注射不失為更合適的選擇。術(shù)中經(jīng)靜脈注射在膽囊壞疽、膽囊管結(jié)石或膽囊頸部結(jié)石嵌頓時(shí)更能發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，但其最適注射濃度依然有待研究；其余情況則可采用術(shù)中膽道直接注射?；颊咝g(shù)前存在額外治療操作如經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)，經(jīng)膽道引流管注射ICG識(shí)別肝外膽道則是更優(yōu)的選擇。

直接膽道ICG注射是改良的熒光膽道造影術(shù)，與經(jīng)靜脈注射相比，直接膽道內(nèi)注射有三個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)：(1)術(shù)中直接經(jīng)膽道注射因直接注射到膽囊或肝外膽管系統(tǒng)，消除了與靜脈注射相關(guān)的延遲，允許肝外膽道結(jié)構(gòu)的立即熒光。(2)肝臟與血管被排除在外，只突出肝外膽管系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了零肝臟背景熒光信號(hào)，能清楚地顯示膽囊與肝床之間的解剖平面，快速識(shí)別由膽囊窩發(fā)出的任何迷走膽管。(3)且只需提前準(zhǔn)備好所需的注射用ICG溶液，無需提前給藥，減少了人力消耗。但術(shù)中經(jīng)膽道直接注射較經(jīng)靜脈注射操作難度大，對(duì)術(shù)者的腹腔鏡操作技術(shù)、手術(shù)團(tuán)隊(duì)的配合程度均具有較高要求。因膽囊質(zhì)軟且游離，容積較大，此方法存在膽汁由注射口溢出污染術(shù)區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)，一旦出現(xiàn)滲漏無法通過抽吸或紗布擦拭使其立即清除。拔除穿刺針或引流管時(shí)對(duì)穿刺點(diǎn)應(yīng)及時(shí)電灼，防止?jié)B漏污染手術(shù)視野，該操作對(duì)術(shù)者具有一定的技術(shù)要求，且術(shù)者為避免膽漏所做的額外操作無疑延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間[32]。

同時(shí)，以上任一種給藥方式顯影情況欠佳且膽道解剖顯露不明確時(shí)，則可聯(lián)用其他給藥方式；而在施行LC外的其他膽道手術(shù)時(shí)，也可在術(shù)中經(jīng)靜脈注射ICG，識(shí)別膽道解剖，防止膽道損傷及術(shù)后膽漏。ICG給藥方式均簡(jiǎn)單、快速，均可顯示膽囊動(dòng)脈，并有提示術(shù)中膽道損傷、膽道梗阻及膽漏的作用。

3 ICG熒光膽道造影對(duì)比傳統(tǒng)的放射學(xué)術(shù)中膽道造影(intraoperative cholangiography，IOC)

IOC是一種輔助外科醫(yī)生在LC術(shù)中識(shí)別膽道解剖與解剖變異從而避免膽道損傷的技術(shù)[40-42]。傳統(tǒng)放射學(xué)IOC的使用存在較多爭(zhēng)議，因其操作繁瑣，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，且術(shù)中需放射科技術(shù)員配合完成并配置C臂X光機(jī)。此外，IOC還為患者帶來額外的輻射[43-45]。另一缺點(diǎn)是，使用IOC前必須進(jìn)行Calot三角的部分解剖。因此，膽管損傷可能在使用IOC之前發(fā)生，與IOC相比，ICG在解剖前已提供了膽管可視化。同時(shí)IOC需要術(shù)中切開膽囊管，這一操作本身就可能導(dǎo)致膽管損傷。且最近的研究表明，LC術(shù)中行IOC并不能降低膽道損傷的發(fā)生[39]。從技術(shù)的復(fù)雜性來看，ICG熒光膽道造影學(xué)習(xí)曲線短，而IOC需要專業(yè)的技術(shù)人員才能進(jìn)行。ICG的近紅外成像與IOC相比，具有不可忽視的優(yōu)勢(shì)：IOC存在高成本、輻射暴露及膽囊管插管導(dǎo)致膽管損傷的風(fēng)險(xiǎn)，ICG被認(rèn)為是更好的膽道可視化選擇[46-47]?？紤]到以上種種因素，在未來相信基于ICG的膽道解剖可視化會(huì)取代IOC應(yīng)用于肝外膽道成像。

4 總結(jié)與展望

ICG熒光膽道造影是簡(jiǎn)單、快速、無副作用的術(shù)中膽道顯影手段，避免了傳統(tǒng)成像的缺點(diǎn)，大大降低了手術(shù)難度、LC術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。目前此技術(shù)在外科手術(shù)應(yīng)用較多，雖然此技術(shù)在肝膽外科領(lǐng)域尚處于起步階段，ICG熒光導(dǎo)航技術(shù)的優(yōu)化與標(biāo)準(zhǔn)化仍需進(jìn)一步的研究，但這一領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展速度很快，隨著設(shè)備的不斷更新、研究的不斷深入，相信此技術(shù)會(huì)在膽道外科凸顯更重要的臨床價(jià)值。